Frohlich 綜合征伴2 型糖尿病1 例

任惠珠，馬澤軍，王珊珊，單春艷

（天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院腎病內(nèi)科，天津市內(nèi)分泌研究所，國家衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點實驗室，天津市代謝性疾病重點實驗室，天津 300134）

Frohlich 綜合征又稱肥胖性生殖無能綜合征，是由下丘腦、垂體及其周圍病變引起的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，可導(dǎo)致促性腺激素分泌減少和繼發(fā)性性腺發(fā)育不全與腦性肥胖[1]，系Frohlich 于1901 年首先報告。大多數(shù)由下丘腦、垂體或其鄰近部位腫瘤、腦炎或腦外傷等病因引起，部分病例原因不明。本綜合征的病情發(fā)展較緩慢，多見于兒童或青少年，男性多于女性。本院診斷Frohlich 綜合征伴2 型糖尿病1 例，現(xiàn)報告如下。

1 病例介紹

男性患者，26 歲，未婚，主因“肥胖、性發(fā)育不全24 年，口干、多飲、多尿1 年”入院?；颊哂?996 年足月順產(chǎn)，出生后出現(xiàn)嗜睡，反應(yīng)差，不能自行吮乳，予牛奶喂養(yǎng)長大。1 歲時患病毒性腦炎。2 歲時家屬發(fā)現(xiàn)患者“隱睪”，4 歲時于天津市兒童醫(yī)院行“隱睪手術(shù)”治療時發(fā)現(xiàn)右側(cè)睪丸發(fā)育欠佳。2 歲以后患者開始出現(xiàn)明顯肥胖，易饑餓，進(jìn)食量明顯增加，但生長發(fā)育較同齡兒童延遲（身高明顯矮于同齡兒童），生殖器不發(fā)育，智力發(fā)育也延遲（5 歲學(xué)會說話和走路），曾讀至小學(xué)5 年級，數(shù)字計算能力較差，生活尚可自理，未予特殊治療。1 年前患者無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿，體重半年內(nèi)減輕20 kg，無心悸、怕熱、多汗，無煩躁、易怒、焦慮，于天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院門診化驗空腹血糖（FPG）14 mmol/L，診斷為“糖尿病”，予瑞格列奈聯(lián)合甘精胰島素降糖，F(xiàn)PG 波動于6～7 mmol/L，未監(jiān)測餐后血糖。入院前2 個月，家屬發(fā)現(xiàn)患者鞏膜充血，于天津市眼科醫(yī)院診斷為“左眼繼發(fā)性青光眼，右眼底出血”，予卡替洛爾滴眼液及生三七散治療后好轉(zhuǎn)。近2 個月患者血糖控制欠佳，F(xiàn)PG 8～10 mmol/L，餐后2 h血糖（P2PG）10～19 mmol/L，為進(jìn)一步診治入院?；颊咦园l(fā)病以來，無頭暈、頭痛、視野缺損?；颊呦档?胎，足月順產(chǎn)，其兄長生長發(fā)育正常，已婚，有生育能力。父母非近親結(jié)婚。家族中無類似患者。體檢：體溫36.0℃，脈搏80 次/min，呼吸17 次/min，血壓120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），腰圍91 cm，身高154 cm，體重66 kg，體重指數(shù)（BMI）27.8 kg/m2，表情淡漠，反應(yīng)遲鈍，可與人簡單交流，音調(diào)尖細(xì)。身軀呈不均勻性肥胖，以頸部、軀干、外陰部及肢體的近端部最為顯著，四肢遠(yuǎn)端相對細(xì)小。皮膚細(xì)膩，無胡須及喉結(jié)。鞏膜充血，雙側(cè)瞳孔等大正圓，對光反射存在，視野無缺損。嗅覺、聽覺正常。雙乳房較豐滿如女性。心肺無異常，肝脾未觸及。手指、足趾短小，輕度膝外翻，肌肉張力正常。腋毛、陰毛稀少，陰囊小如幼童，未捫及睪丸，陰莖短小2 cm×1 cm。神經(jīng)反射檢查無異常。輔助檢查：染色體G 帶核型分析：46，XY。蝶鞍點片：垂體略小。頭顱和垂體MRI 平掃和增強掃描未見異常。腦電圖：背景活動由低幅β波及4～5 c/s 的θ 波組成，調(diào)幅欠佳，記錄中散見稍多高幅2～3 c/s 的δ 波，慢活動呈短程同步趨勢，中央一頂區(qū)見有尖波出現(xiàn)。骨齡與實際年齡大致相符。眼科檢查：左眼繼發(fā)性青光眼，右眼底出血。垂體激素：黃體生成素（LH）1.17 IU/L（正常值：1.5～34.6 IU/L），卵泡刺激素（FSH）0.59 IU/L（正常值：1.4～18.0 IU/L），催乳素（PRL）10.12 ng/mL（正常值：2.1～17.7 ng/mL），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）42.6 pg/mL（正常值：7.2～63.4 pg/mL），生長激素（GH）0.31 ng/mL（正常值：0.06～5.00 ng/mL）。性激素：睪酮（T）93 ng/mL（正常值：241～827 ng/mL）；孕酮（P）1.21 ng/mL（正常值：0.28～1.22 ng/mL）；雌二醇（E2）20.5 pg/mL（正常值：0～52.0 pg/mL）；促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗：FSH、LH 延遲反應(yīng)。人絨毛膜促性腺激素（HCG）＜1 IU/L（正常值：0～10 IU/L）。甲狀腺功能：促甲狀腺激素（TSH）1.28 mIU/L（正常值：0.56～5.91 mIU/L），T3：1.85 nmol/L（正常值：1.01 ～2.48 nmol/L），T4：102.04 nmol/L（正常值：69.97～152.52 nmol/L）；空腹血漿皮質(zhì)醇：15.72 μg/dL（正常值：4.26～24.85 μg/dL），24 h 尿游離皮質(zhì)醇：8.0 μg/24 h（正常值：3.5～45.0 μg/24 h）；肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等均未見異常。HbA1c 10.2%，GAD 抗體（－）。不同時間點葡萄糖、胰島素及C 肽水平見表1。

2 討論

本病例有以下特點：（1）青年男性，26 歲。（2）足月順產(chǎn)，1 歲時患病毒性腦炎，2 歲以后開始出現(xiàn)明顯肥胖，智力低下，性發(fā)育不全。（3）查體：身軀呈不均勻性肥胖，第二性征缺如，神經(jīng)反射檢查無異征。（4）輔助檢查：促性腺激素及睪酮水平低下，GnRH興奮試驗顯示FSH、LH 有延遲反應(yīng)。染色體核型分析：46，XY，腦電圖異常。根據(jù)患者上述特點，支持Frohlich 綜合征的診斷。

Frohlich 綜合征的突出表現(xiàn)為肥胖、性器官發(fā)育不良，約70%的患者在20 歲以下發(fā)病。肥胖通常為中等程度，呈不均勻性肥胖，以頸部、軀干及肢體的近端部最為顯著，特別是乳房區(qū)、骨盆周圍及恥骨聯(lián)合區(qū)。由于脂肪的異常分布，骨盆顯得寬大，四肢相對較細(xì)，指、趾細(xì)尖，呈女性體型。該病的性功能低下屬于下丘腦源性，因為多種原因使下丘腦黃體生成素釋放激素（LHRH）分泌減少，導(dǎo)致LH 和FSH 分泌減少，繼發(fā)性腺功能減退，可使生殖器萎縮，性發(fā)育障礙。男性陰莖、陰囊及睪丸小，常有隱睪，至青春期無外生殖器發(fā)育，胡須、陰毛、腋毛稀疏或缺乏，身材較矮小，音調(diào)尖細(xì)，皮膚細(xì)膩。女性乳房巨大、乳腺萎縮，內(nèi)、外生殖器均發(fā)育不良，呈幼稚型，無月經(jīng)來潮及第二性征出現(xiàn)或推遲出現(xiàn)。部分患者可出現(xiàn)食欲增加，嗜睡，智力障礙，偶可出現(xiàn)尿崩癥。如為腫瘤引起者可有頭痛、嘔吐、視野缺損等原發(fā)病癥狀。

Frohlich 綜合征的診斷主要根據(jù)顱部原發(fā)病變（下丘腦、垂體或其鄰近部位腫瘤、腦炎或腦外傷等病因引起）、肥胖、性發(fā)育障礙及尿促性腺激素及性激素含量減少。患者無皮膚紫紋、毛發(fā)增多、多血質(zhì)面容，血、尿皮質(zhì)醇水平正常，可除外Cushing 綜合征；患者無畏寒、乏力、少汗、手足腫脹、便秘，甲狀腺功能正常，可除外原發(fā)性甲狀腺功能減退癥；患者FSH、LH 低于正常，不符合性腺功能減退所致肥胖?；颊邿o明顯原發(fā)病變，則需與Klinefelter 綜合征、Prader-Willi 綜合征及Laurence-Moon-Biedl 綜合征等鑒別。Klinefelter 綜合征是原發(fā)性性腺功能不全中最常見的類型，是一種染色體畸變的遺傳性疾病，表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不全，也可出現(xiàn)肥胖，尿中睪酮含量降低，但促性腺激素濃度升高，染色體類型大多為47，XXY[2-3]。Prader-Willi 綜合征系第15 號染色體長臂缺失，除智力低下、性腺功能減退及肥胖外，尚表現(xiàn)為肌張力減退，長顱、窄臉、杏仁眼、小嘴、嘴角向下等特征性面容及四肢或脊柱畸形[4-6]。Laurence-Moon-Biedl-Bardet 綜合征除肥胖、性腺發(fā)育不良、智力低下外，尚有色素性視網(wǎng)膜炎及多指畸形[7]。本例患者具有肥胖、性器官發(fā)育不良、智力低下等典型臨床表現(xiàn)，染色體分型正常，促性腺激素及睪酮水平低下支持Frohlich 綜合征的診斷。該患者1 年前無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿、體重下降，化驗血糖升高，病程中無酮癥出現(xiàn)，GAD 抗體陰性，結(jié)合胰島素及C 肽水平符合2 型糖尿病診斷特點。其糖尿病發(fā)病機(jī)制考慮與該綜合征引起患者多食、肥胖、長期胰島素抵抗從而出現(xiàn)糖代謝異常有關(guān)。此外，有研究表明睪酮能增強胰島素敏感性，嚴(yán)重的睪酮缺乏在胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[8]。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)目前尚未有該綜合征合并2 型糖尿病的報告，兩者之間是否存在相關(guān)性，尚需進(jìn)一步研究證實。

本例患者給予胰島素強化降血糖，血糖控制平穩(wěn)后，改用早餐前和晚餐前注射諾和靈30R 聯(lián)合二甲雙胍降血糖，給予雄激素甲睪酮替代治療，病情好轉(zhuǎn)出院，定期隨訪。

Frohlich 綜合征的治療包括病因治療、性激素替代治療和減肥治療。下丘腦性肥胖的治療應(yīng)針對下丘腦的病因進(jìn)行。根據(jù)下丘腦的肥胖靶點，針對特異性單胺受體亞型進(jìn)行干預(yù)，達(dá)到降低體重的目的。腫瘤引起者應(yīng)根據(jù)其性質(zhì)以及是否引起壓迫癥狀采取手術(shù)切除或放射治療；其他疾病引起者應(yīng)給予相應(yīng)治療?？墒褂肎nRH、HCG 或性激素替代治療；減重可改善生殖功能并增強藥物療效，還能減輕胰島素抵抗和心血管疾病的風(fēng)險，主要包括減少攝入、增加消耗兩個方面，具體措施包括飲食控制、體力活動或運動、教育與行為治療和兒茶酚胺刺激劑、血清素能協(xié)同劑、脂肪吸收抑制劑等藥物治療4個方面。本病早期發(fā)現(xiàn)、及時診治可以恢復(fù)一定的性功能和生育功能。及時發(fā)現(xiàn)、及時確診、及時治療原發(fā)性疾病是治療本病的關(guān)鍵。