OCTA 檢測視網膜靜脈阻塞微血管異常的研究進展

王子荀綜述，馬翔，秦秀虹審校

（大連醫科大學附屬第一醫院眼科，大連 116011）

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是僅次于糖尿病視網膜病變的第二大視網膜血管疾病，是導致不同年齡階段人群視力嚴重下降和相關發病率的常見原因[1]。RVO 根據眼底血管阻塞的位置及病灶范圍大小可分為視網膜中央靜脈閉塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網膜分支靜脈閉塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）；根據眼底熒光素血管造影（Fundus fluorescein angiog raphy，FFA）上血管阻塞引起的視網膜毛細血管無灌注區域的大小，分為缺血性RVO 和非缺血性RVO。RVO 常見并發癥包括黃斑水腫（macula edema，ME）、黃斑缺血、新生血管生成、玻璃體積血等。FFA 是診斷RVO 及判定是否缺血的金標準，但傳統FFA 觀察視網膜不同層次微血管病變具有部分局限性，不少患者存在造影劑過敏的情況，且該項檢查在已確診RVO 患者并接受相關眼科治療后隨診時療效觀測中較為不便，因而會影響RVO 的治療策略及干預時機[1]。光學相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomograph angiography，OCTA）是一種基于OCT 基礎上著眼于微血管血流信號的新型成像技術，它可以使眼內功能性血管的病理血流信號可視化。OCTA 的原理是利用運動粒子（如紅細胞）引起的OCT 信號的變化作為血流成像的對比進而觀察微血管層面的病理變化[2]。隨著技術的革新，大量研究者通過OCTA 技術研究與RVO 微血管結構變化及病理過程與臨床表現的相關性，以及OCTA 相關參數與治療預后的預測指標。本文就RVO 微血管病理機制并結合近年來OCTA 在RVO微血管與視敏度相關性、RVO 微血管中視盤相關血管、黃斑囊樣水腫與血管關系、微血管層面相關缺血指標以及RVO 療效預測的最新臨床進展綜述。

1 RVO 與微血管的相關病理機制

RVO 作為視網膜常見血管疾病，其血管相關發病機制較為復雜。動脈硬化作為RVO 發生的重要原因，通過內皮細胞損傷和血栓形成導致靜脈閉塞，而血栓形成則是由Virchow's 三聯征的三個重要因素引起：即內皮損傷、高凝和異常血流。其中受累靜脈中內皮細胞的損傷可能引起視網膜微血管的慢性炎癥，導致炎癥介質上調破壞血-視網膜屏障使ME 發生并持續存在。此外，阻塞后的血管壓力增加可能導致液體穿過血管壁滲漏到鄰近的視網膜組織。另外一種學說即動脈功能不全，指動脈硬化導致管壁功能異常，向視網膜輸送氧氣不足，從而引起視網膜缺氧，進而產生血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），而VEGF在RVO 中各種微血管異常的發生中起著重要作用。VEGF 通過增加緊密連接蛋白的磷酸化使血管通透性增加，因此VEGF 是血-視網膜屏障破裂導致血管滲漏和ME 產生的重要原因。

就RVO 血栓形成的危險因素而言，維持血管內皮細胞及微循環穩態，在穩定微循環中起重要作用。血管內皮細胞的生理功能主要為控制血小板釋放及調控血液凝血和纖溶過程，同時視網膜血管內皮細胞之間形成緊密連接，起著血-視網膜內屏障作用，維持著視網膜內環境的穩定。相反，視網膜血管內皮損傷導致血-視網膜內屏障破壞血管通透性增加，導致病理性視網膜水腫進而影響視網膜功能。此外內皮細胞產生NO 和前列腺素I2（PGI2）因子，不僅能引起血管舒張，還能通過相互作用抑制血小板聚集，維持微血管循環穩定。而靜脈交叉處解剖壓迫導致靜脈血的瘀滯會損傷相應位置的視網膜血管內皮細胞，使NO 和PGI2分泌減少，組織因子分泌增多，導致高凝，加速血栓的形成。RVO 的異常血流導致視網膜血流量減少從而使視網膜缺血、缺氧，也會誘導VEGF 的產生及表達。此外，血流還與血管壁上的切應力有關，異常血流使得血管壁上切應力的減少導致炎癥細胞因子和細胞黏附分子的減少，增加了白細胞黏附和血栓形成的可能性。

2 OCTA 在觀測RVO 微血管層面的應用

RVO 的臨床病理體征包括靜脈血管迂曲擴張、缺血-再灌注損傷、棉絮斑、ME 等。運用OCTA 可清晰分層觀察到ME、毛細血管擴張、血流密度變化、視網膜毛細血管無灌注區（no perfusion area，NP）、中央凹無血管區（fovea avascular area，FAZ）的破壞及側支血管的形成和小凹周圍毛細血管叢的結構完整性等情況，同時定量分析黃斑和視盤區域不同血管層中血管密度的變化也是OCTA 優于其他檢查的優勢之一。

2.1 RVO 視盤周圍OCTA 的表現 視盤周圍放射狀毛細血管網（radial peripapillary capillary，RPC），為來源于視網膜中央動脈主干或分支，在神經纖維層中圍繞視盤呈放射狀分布，其特點是管徑細、走行較長、吻合支少，只有少部分走行短的毛細血管相互之間有吻合，也可與其下面的毛細血管網交通。

研究表明，OCTA 檢測RVO 患者的RPC 血管密度明顯降低，可以作為評估BRVO 中視乳頭灌注狀態的有效參數，該研究還證實OCTA 在BRVO 未受影響的眼檢出視網膜淺層、FAZ 區和乳頭周圍血管異常的敏感性較其他檢查的優越性，即在單眼發病的RVO 患者中，健眼RPC 也可能存在異常。這為預測健眼RVO 發病及異常血流提供全新思路。此外，OCTA 檢測單側BRVO 患者的健眼在視網膜淺層、FAZ 周圍區域和乳頭周圍區域均有血管異常，表明OCTA 相較FFA 可檢出早期RVO 患者對側健眼的微血管異常，為該類患者對側眼發病預測提供血流相關異常信號[3]。

最近研究揭示OCTA 檢測微血管異常與對應神經纖維的相關性[4]。Mansoori 等[5]通過OCTA 輔助發現較厚的RNFL 具有更密集的RPC，因此得出RPC 可能負責營養RNFL 的功能，并建立起RVO與RPC 及神經纖維厚度的相關關系：RVO 患者RPC 降低可能是導致視網膜神經纖維營養缺失繼而萎縮變薄最終使視覺功能下降。

2.2 RVO 視網膜OCTA 的表現

2.2.1 ME 的OCTA 表現 視網膜中央黃斑區是視功能最敏感的部位。雖然FFA 黃斑區花瓣樣強熒光及頻域OCT 測得的中央視網膜厚度值可以定性及定量評估顯示RVO 患者ME 水平，但是OCTA 在黃斑水腫微血管機制的闡明及早期ME 監測起到重要補充作用。有研究使用OCTA 聯合微視野計對BRVO 患者黃斑3 mm× 3 mm 范圍視網膜血管密度（vascular density，VD）定量分析中得出結論：RVO患者眼的深部旁中央凹和淺表VD 顯著低于對側眼，VD 降低區域與ME 區域具有較高的對應性[6]。RVO 患者可在OCTA 上觀察到FAZ 面積增大，ME對拱環周圍毛細血管的機械牽拉使其結構破壞，因此VD、CRT 及FAZ 面積成為檢測RVO 中ME 的敏感指標。同時，Fageme 等[7]發現OCTA 檢測出的孤立病理性血管是BRVO 中持續性黃斑水腫的重要指標，而視網膜淺層血管叢（superficial capillary plexus，SCP）和視網膜深層血管叢（deep capillary plexus，DCP）之間毛細血管缺失的間隙可能是預測黃斑水腫患者預后的有效標志物[8]。Yeung 等[9]發現深淺血流量比值（deep-superfificial flow ratio，DSFR）可以代表深毛細血管叢對淺毛細血管叢的相對損傷，視網膜分支靜脈阻塞眼伴難治性黃斑水腫的DSFR 降低，這側面支持了DCP 損傷可能在損害視網膜的流體動力學中發揮關鍵作用，從而導致ME 的理論。最近Nishigori 等[10]發現OCTA 新指標即血流可變掃描時間（variable interscan time，VISTA），可以檢測到使用標準掃描時間無法檢測到的黃斑灌注變化，并可能與預測黃斑水腫的復發有相關關系。該團隊還發現用OCTA 監測旁中心凹血管直徑指數，認為旁中心凹血管直徑指數特別是顳側區是BRVO 是否發生ME 的重要指標，這提示了旁中心凹及疊加成像在OCTA 運用于RVO 患者ME 觀測及預測中的重要作用。Fan 等[11]則發現OCTA 可以顯示RVO 患者對側健眼早期DCP 及SCP 的損傷，這種損傷同時也涉及到脈絡膜血管。這與前述OCTA 對于視盤周圍微血管的健眼發病預測互為補充，逐漸構建微血管層面對于RVO 的發病預測的重要意義。但最近也有結果[12]表明在伴有嚴重黃斑水腫的CRVO 病例中，視盤VD 可能比黃斑VD 更準確全面反映RVO患者的血流信號。

2.2.2 RVO 缺血的OCTA 表現 RVO 的缺血診斷金標準目前仍為FFA 圖像存在大于5 個視盤直徑的NP 區，但由于部分患者造影劑過敏，且傳統FFA 缺血范圍的界定存在偏差。OCTA 可定性及定量研究RVO 患者缺血相關微血流指標。視網膜血管疾病中的視網膜NP 由缺血引起，在OCTA 中可檢測到RVO 邊緣伴有微血管的異常信號，此功能可與FFA 晚期滲漏相對應，而對于早期微血管異常滲漏不明顯的患者OCTA 可顯示出早期檢測微血流異常的高敏感性優勢。由于NP 常始于局灶性視網膜毛細血管阻塞，早期OCT 無明顯異常，而OCTA 對于早期NP 的顯示有良好檢出作用，因此較OCT 早期檢出更敏感[1]。

在RVO 缺血相關性研究中，視網膜在DCP 水平最容易檢出血流異常[13]。曾有研究在BRVO、CRVO 眼中定量評估OCTA 和FFA 中觀察到的NP之間的關系，通過在計算NP 區域的大小以及FFA和OCTA 圖像之間的重疊比，觀察到OCTA 的SCP 層和DCP 層的NP 形態有所不同，但OCTA 相比FFA更精準的觀測不同分層血流信號異常與NP 關系，同時也得出NP 面積的大小在SCP 層和DCP 層并無顯著性差異[14]。說明SCP 層中NP 區域的大小也可以代表視網膜缺血的嚴重程度，且DCP 敏感性更強。

定量評估視網膜毛細血管密度和FAZ 是視網膜血管疾病中黃斑缺血的潛在生物標志物。FAZ 與視網膜缺血存在相關關系，Werner 等[15]研究顯示，OCTA 與FFA 在評估視網膜無灌注和FAZ 方面無明顯差異，但OCTA 作為無創性檢查，其優勢便得以體現。Nobrt 等[16]通過OCTA 量化了FAZ 的面積以評估RVO 缺血程度，結果顯示RVO 患者的患眼和對側眼均易發生視網膜深層毛細血管叢缺血，且對應的FAZ 區擴大，但也有報道顯示FAZ 沒有明顯的改變。當然，FAZ 的破壞與SCP 及DCP 也有相關性，且FAZ 的破壞在DCP 中比在SCP 中更常見。此外，利用OCTA 觀測小凹周圍毛細血管網的破壞程度對于FFA 未測得的外周缺血和DCP 中的NP區域的檢出具有優勢，且可以認為臨床早期缺血的判定指標。

最近，一項納入50 例CRVO 患者的臨床研究[17]，將其根據FFA 分為缺血性RVO 與非缺血性RVO，發現缺血性RVO 在淺層血管密度、深層血管密度、淺層及深層副中心凹VD、FAZ 面積及周長、FAZ 無血管指數均有差異，而其中深層血管密度及深層副中心凹VD 具有突出及敏感性。以上不難得出，OCTA 中FAZ 的定性及定量分析在評估RVO 缺血性質及是否行視網膜激光光凝的判斷中具有重要意義，但其敏感程度目前低于DCP，機制仍待進一步研究論證。

Jung 等[18]通過將CRVO 患者根據是否缺血在OCTA 影像上進行四象限劃分，發現與非缺血性RVO組及正常對照組比較，缺血性RVO 在OCTA 上的微血管指標具有明顯的象限不對稱性，這也為研究其它缺血性視網膜疾病提供新的研究角度。Adhi等[19]曾對缺血性RVO 患者16 眼進行OCTA檢測，發現側支循環血管的有效建立可有助于緩解RVO視網膜缺血癥狀，為再灌注與缺血提供可靠的影像證據。

3 OCTA 在RVO 視敏度中的最新應用

視敏度是反映視功能及視覺質量的重要指標。OCTA 可檢測到RVO 患者的FAZ 增大、中央凹旁毛細血管無灌注增加和中央凹VD 降低。其中FAZ的淺表面積和旁中央凹VD 被證實與RVO 患者的視敏度相關。在一項涉及OCTA 聯合顯微視野檢查測量副中央凹區NPA 的研究結果表明，該項指標與VA 和黃斑敏感性相關性最為顯著，甚至超過橢球區（EZ）連續性的相關關系[1]。此外，FAZ 最大直徑、DCP 中的中心凹血管密度（foveal vascular density ，FVD）和DCP 血管灌注也與最佳視敏度相關[20]。盡管先前研究沒有發現DCP、SCP 血管灌注、視敏度和微周指數的內在關聯，但Manabe 等[21]報道了SCP和DCP 中血管無灌注區域的視網膜敏感性降低，其中SCP 中血管無灌注與視敏度的相關性更強。

4 OCTA 在RVO 治療的評估

4.1 抗VEGF 治療后OCTA 參數的臨床意義 近年來隨著抗VEGF 和類固醇植入治療的普及，OCTA 幫助發現其對毛細血管擴張和小凹周圍血管破裂的穩定和修復作用，但有研究表明，SCP 和DCP的血管密度及FAZ 面積在治療后短期內保持不變甚至降低[22]。在接受抗VEGF 注射較少的眼睛中，FAZ 擴大的程度較大。在抗VEGF 治療后，SCP 和DCP 的NPA 面積均有所減少，而DCP 的減少更大。在接受更多次抗VEGF 治療的RVO 患者中更為明顯。這可能與血管白細胞瘀滯出現暫時的再灌注現象的停止有關。RVO 眼的血管灌注面積小，且在頻繁接受抗VEGF 注射的眼睛有所改善，DCP 有更大的改善。而單次抗VEGF 注射后，血管密度沒有明顯變化[23]。這些均說明了RVO 抗VEGF 可能有療效疊加作用，定期、規律的隨診及OCTA 監測對于治療療效的確切程度高度相關。

此外，也逐步發現了一些全新的OCTA 參數用于觀測抗VEGF 治療后的療效。Tang 等[24]運用OCTA結果表明，抗VEGF 治療可顯著改善BRVO 中的無毛細血管區（periarterial capillary-free zone，paCFZ），paCFZ 與視網膜神經元營養供給有關，這為視網膜供氧及功能預測提供了有力證據。

隨著OCTA 技術的不斷更新，基于FAZ 周邊的一些參數，例如FAZ 周長、無密度指數和FAZ 周圍300 μm 寬環內的血管密度的量化及監測也證實了抗VEGF 治療12 個月對RVO 患者預后更好[25]。

4.2 OCTA 參數對預后的預測作用 RVO 患者的視覺預后與血管灌注及FAZ 面積有關，DCP 灌注不足可能會影響視力預后。Andrew 等[26]研究發現在大多數RVO 患者的抗VEGF 治療后，平均VD 和FAZ面積維持了至少12 個月，因而初始時較高的VD 和較小的FAZ 對患者預后的影響較大。Huang 等[27]發現在病變眼中，BRVO 病灶區及外圍的NP 區血管和SCP 以及DCP 密度與最終的BCVA 高度相關。Lee 等[28]提出視網膜微血管彎曲特征可作為評價RVO 患者視覺預后的新的微血管標志物，如分支數、平均分支長度、平均歐氏長度和血管彎曲度等。

RVO 患者黃斑DCP 及SCP 血管密度降低與抗VEGF 治療后的ME 復發有關，在DCP 中NPA 區域中存在孤立血管與持續的水腫相關性最好。此外，OCTA 中側支血管中微動脈瘤的存在也是視網膜水腫的獨立預測因素。Hasegawa 等[29]也發現了VD 的改變與ME 的復發和抗VEGF 注射的次數密切相關。由此，結合光學相干斷層掃描顯示的視網膜內層紊亂等指標，將極大提高臨床預測RVO 患者復發ME 預測的精準度。

最近研究表明，視網膜VD 與視網膜厚度密切相關，提示在發病過程中開始時的VD 可能預測視網膜最終厚度[30]。同時，量化BRVO 眼的視網膜NP區域可作為評估新生血管等并發癥風險發生的有效參考[14]。

OCTA 是一種相對較新的成像視網膜血流信號的無創成像方法。但是，其在RVO 研究中依然存在局限性：首先，傳統OCTA 的掃描范圍有限，雖然最近掃描源性OCTA 可以在OCTA 基礎上擴大眼底監測范圍，但其結果是靜態的，不能觀察血管的動態情況，也不能準確地顯示血管滲漏和血管通透性的變化[31]；其次，OCTA 成像是基于檢測血流動時信號，無血細胞流動的區域，如視網膜水腫或視網膜無灌注區，顯示為弱信號，容易干擾臨床判斷。同時，偽影導致視網膜淺表血管模式在更深的層次上被復制，從而干擾了一些視網膜神經叢的清晰可視化和血管病理成像的準確性，最近，投影分辨OCTA的應用一定程度上規避了一些偽影對于診斷疾病的誤區，但仍未完全解決。隨著人工智能的發展，將先進的基于人工智能的深度學習方法應用于OCTA參數，可以提高檢測數據的準確性，降低人工測量數據的誤差。相信OCTA 技術的不斷創新，可以在提高圖像質量、獲得廣角視野檢查區域的同時進行視網膜的動態血流監測，為RVO 患者的診斷、治療和隨訪帶來更大的益處。