口服中成藥治療腰椎間盤突出癥有效性和安全性的網狀Meta分析*

左涌麗 ，王平 ，冷向陽 ，張君濤 ，張超 ，符碧峰

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，國家中醫藥管理局區域中醫骨傷科診療中心，天津 300193；2.長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130021）

腰椎間盤突出癥（LDH）是因腰椎間盤的纖維環破裂，髓核組織突出，刺激或壓迫神經根或（和）馬尾神經而引發的一種臨床綜合征[1]。流行病學資料顯示，西方發達國家人口中LDH的發病率為3.7%～5.1%[2]，在中國，LDH的發病率明顯高于西方國家，達到7.62%[3]。臨床表現主要為腰痛、下肢放射痛，或伴有麻木無力、大小便功能障礙，嚴重影響了患者的身心健康和生活質量，進而也增加了醫療負擔。長期臨床實踐和研究表明[4-5]，大部分LDH患者經保守治療癥狀均可得到改善，手術治療的患者中仍有4.3%～25.4%殘留不同程度術后腰腿痛[6]，故保守治療仍為LDH患者的首選治療方案[7]。其中藥物療法大為普遍，西醫的非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、肌肉松弛劑等藥物盡管起效快，止痛效果好，但長期使用存在胃腸道不適、藥物依賴、肝腎功能損害甚至全身不良反應。近年來在中醫學理論指導下結合現代醫藥研制技術，中成藥逐漸成為中醫藥治療LDH的重要組成部分，在提高臨床有效率，緩解疼痛，降低不良反應等方面優勢顯著[8-9]。然而目前多數研究集中于對比單個中成藥組和西藥組對LDH的療效，尚缺乏橫向對比不同中成藥對LDH的循證醫學證據。因此本研究通過查閱和整理既往文獻，首次采用貝葉斯網狀Meta分析法比較各種中成藥治療LDH的療效差異，有待進一步為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCTs），語種僅限于中/英文。

1.1.2 研究對象 所有患者均明確診斷為腰椎間盤突出癥，參考《中醫病證診斷療效標準》[10]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]、《臨床診療指南—骨科分冊》[12]及《腰椎間盤突出癥診療指南》[1]等針對LDH患者的權威診斷標準均可納入，不限性別、年齡、種族及病程。

1.1.3 干預措施 在基線治療一致的情況下，對照組干預措施為口服常規西藥（即非甾體類抗炎藥、肌肉松弛劑或營養神經類等藥物）或口服中成藥。試驗組干預措施為口服中成藥，所服用的中成藥均有明確產品批號，經藥品監管部門批準上市，且符合說明書要求常規劑量，療程不限。此外，如果三臂試驗包含滿足納入要求的干預措施，則錄入其試驗數據。

1.1.4 結局指標 臨床總有效率、疼痛視覺模擬評分（VAS）和不良反應，納入的研究至少包含以上兩種結局指標。

1.2 排除標準 個案報道、自身前后對照、綜述及動物實驗研究；干預措施為聯合用藥或中成藥為無標準產品批號的院內制劑；僅保留1篇重復發表和臨床資料類似的文獻；研究數據不完整或有明顯錯誤的文獻；結局指標不符合納入要求。

1.3 檢索策略 計算機檢索國內中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和國外 PubMed、Embase、Cochrane Library 各大數據庫中有關中成藥治療LDH的RCTs文獻，根據每個數據庫的檢索規則，將主題詞和自由詞相結合，中文檢索詞包括：腰椎間盤突出癥、腰痛、腰痹、腰腿痛、腰椎間盤、中成藥、片、散、丸、膠囊、顆粒、劑、口服液、隨機等；英文檢索詞包括：lumbar disc herniation，intervertebral disc displacement，disk protrusion，Sciat ica，tablet，pill，powder，capsule，granule，oral liquid，Chinese patent medicine，Randomized controlled trial等，時限為各數據庫建庫至2022年2月。同時手工檢索中成藥治療LDH的系統評價相關參考文獻，避免遺漏。檢索策略由臨床工作人員和循證專業檢索人員共同制定，并參考Cochrane Handbook加以修改[13]。以Pubmed為例，其具體檢索策略如下。

#1 herb[MeSH]

#2 Chinese patent medicine[Title/Abstract]OR Chinese patent drug [Title/Abstract]OR proprietary Chinese medicine [Title/Abstract]OR Yaotongning capsules[Title/Abstract]OR Yaobitong capsules[Title/Abstract]OR Shujin Jianyao pills[Title/Abstract]OR Biqi capsules[Title/Abstract]OR Yaotui Tongning capsules[Title/Abstract]OR Xiaohuoluo pills[Title/Abstract]

#3#1 OR#2

#4 Intervertebral disc displacement[MeSH]

#5 lumbar disc herniation[Title/Abstract]OR LDH[Title/Abstract]OR lumbardisk protrusion[Title/Abstract]OR herniated Disc

#6#4 OR#5#7#3 AND#6

#8#7 AND （（clinicaltrial phase[Filter]OR randomized controlled trial [Filter]）AND（humans[Filter]））

1.4 文獻篩選與資料提取 兩位研究人員分別根據檢索策略對文獻進行初篩，將獲得的題錄導入NoteExpress以去重，并通過閱讀標題和摘要排除明顯不符合納入標準的文獻；然后再次閱讀全文以復篩，兩名研究員完成數據提取和交叉核對，如果存在分歧，由第三方進行評判。數據提取的內容包括研究的基本信息、偏倚風險信息、干預措施信息、結局指標等。結果提取采用Excel表格匯總建立。

1.5 偏倚風險評價 2名研究員根據Cochrane系統評價手冊5.3中推薦的偏倚風險評估工具，嚴格評估了納入文獻的質量。該工具主要包括7項：隨機序列的生成、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對結局評價者施盲、結局數據的完整性、研究結果的選擇性報告和其他偏倚。根據“低風險”“高風險”和“風險不確定”對每個條目進行評估。

1.6 統計學方法 研究使用RevMan5.4進行文獻質量評價；運用Stata15.1軟件對數據進行分析統計及網狀圖形繪制，用比值比（OR）及95%置信區間（CI）表示二分類變量，用標準化均數差（SMD）及95%CI表示連續型變量。使用network組命令對數據進行預處理，并為每個結局指標繪制網絡證據圖，不同干預措施兩兩比較，使用累計排序曲線下面積（SUCRA）對干預措施進行排序，并繪制“比較-校正”漏斗圖以確定是否存在發表偏倚或小樣本效應。如果網絡證據圖存在閉環，需行不一致性檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索 初步檢索到相關文獻170篇，其中中國知網55篇，萬方16篇，維普21篇，CBM 2篇，PubMed 45篇，Embase 7篇，Cochrane Library 16篇，通過手工檢索中成藥治療LDH的系統評價相關文獻8篇，剔重后獲得文獻69篇，閱讀題目和摘要后剩余43篇，閱讀全文后最終納入24篇文獻進行網狀Meta分析，文獻篩選流程見圖1。納入的24篇文獻共涉及6種中成藥，3 137例受試者，其中試驗組1 649例，對照組1 488例，納入文獻的基線特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening process

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs

2.2 納入文獻的質量評價 6 項研究[7，14，17，21-22，24]采用隨機數字表法分組，3 項[16，18，20]采用隨機抽簽法，2項[27-28]采用分層隨機，1項[26]采用計算機隨機分組，2項[8，19]按照就診順序分組，其余僅提及“隨機”字樣，未描述具體的分配方法。2項[26-27]采用中心隨機化，統一包裝；1項[27]研究實施盲法干預，所有研究數據的完整性良好。偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價總體結果Fig.2 Bias risk assessment results of included RCTs

2.3 臨床總有效率

2.3.1 網絡證據圖 共24篇RCTs報告了臨床有效率，涉及6種中成藥干預措施。在網絡證據圖中，圓點的大小表示每個干預措施的樣本量，彼此間連線的粗細表明了兩種干預措施對應RCTs的數量[38]。結果顯示，除常規西藥外，腰痹通膠囊的樣本量最大（1 175例），腰痹通與常規西藥對比的RCTs數目最多（13個）。網絡證據圖見圖3A。

圖3 網絡證據圖Fig.3 Network diagram

2.3.2 網狀Meta分析 結果顯示，共7種干預措施進行了直接比較，產生了21個兩兩比較，見表2。與常規西藥治療相比，痹祺膠囊、舒筋健腰丸、腰痹通膠囊治療可提高臨床有效率，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與小活絡丹治療相比，痹祺膠囊、舒筋健腰丸、腰痹通膠囊和腰痛寧膠囊可提高臨床療效，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他中成藥在改善臨床有效率方面兩兩相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 臨床有效率的網狀Meta分析Tab.2 Network Meta-analysis of clinical efficacy

2.3.3 SUCRA概率排序 7種干預措施在臨床有效率方面的排序依次為：痹祺膠囊（88.4%）＞舒筋健腰丸（77.6%）＞腰痹通膠囊（64.7%）＞腰腿痛寧膠囊（50.5%）＞腰痛寧膠囊（46.8%）＞常規西藥（20.1%）＞小活絡丹（1.9%）。見圖4A。

2.3.4 發表偏倚 比較-校正漏斗圖中，每個圓點代表不同干預措施的直接比較，相同顏色圓點的數量表示研究中成對比較的個數[39]。由圖5A可知，大部分散點分布于中線兩側，左右大致對稱，表明存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小。

2.4 VAS

2.4.1 網絡證據圖 18篇RCTs報告了VAS，共涉及6種中成藥干預措施。結果顯示，除常規西藥外，腰痹通膠囊的樣本量最多（995例），腰痹通與常規西藥對比的RCTs數目最多（11個）。網絡證據圖見圖3B。

2.4.2 網狀Meta分析 結果顯示，6種干預措施進行直接比較，產生15個兩兩比較，見表3。腰腿痛寧膠囊、舒筋健腰丸、腰痛寧膠囊、腰痹通膠囊較常規西藥可有效降低VAS，差異有統計學意義（P＜0.05）；腰腿痛寧膠囊、舒筋健腰丸、腰痛寧膠囊、腰痹通膠囊較痹祺膠囊治療可有效降低VAS，差異有統計學意義（P＜0.05）；腰腿痛寧膠囊較腰痹通膠囊可有效降低 VAS，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他中成藥在降低VAS方面兩兩相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 VAS的網狀Meta分析Tab.3 Network Meta-analysis of VAS

2.4.3 SUCRA概率排序 在降低VAS方面，6種干預措施在SUCRA概率的排序為：腰腿痛寧膠囊（94.8%）＞舒筋健腰丸（71.6%）＞腰痛寧膠囊（66.9%）＞腰痹通膠囊（46.3%）＞痹祺膠囊（12.6%）＞常規西藥（7.9%），見圖4B。

圖4 累計概率排序圖Fig.4 Cumulative probability rank

2.4.4 發表偏倚 比較-校正漏斗圖中，部分散點分布于倒漏斗圖外，關于零位線對稱性差，表明可能存在一定的發表偏倚。見圖5B。

圖5 比較-校正漏斗圖Fig.5 Funnel plot of comparative-correction

2.5 安全性分析 納入的24項研究中，7項研究報告了不良反應的發生情況，其中2項對照和試驗兩組患者均未出現不良反應，其余5項報告了不良反應及事件發生的例數和情況。見表4。

表4 不良反應及事件發生情況Tab.4 Occurrence of adverse reactions and events

3 討論

LDH歸屬中醫“腰痛”“痹證”范疇。在中醫辨證論治的指導思想下，經現代科學技術加工而成的中成藥依據藥物組方原則，病證相合，成為一種有效、經濟、便捷的藥物劑型，在LDH臨床治療中被廣泛應用。現代藥理研究表明，中成藥可促進損傷神經再生修復，增強鎮痛、抗炎作用，促進軟骨細胞增殖[40-41]。臨床中治療LDH的中成藥種類繁多，但尚缺乏不同中成藥療效優劣性比較。因此，研究首次運用網狀Meta分析對中成藥治療LDH的各療效指標進行比較分析，為進一步優化臨床治療方案提供證據支持和參考。

研究評價了6種口服中成藥治療LDH的療效，包括腰痛寧膠囊、腰痹通膠囊、舒筋健腰丸、痹祺膠囊、腰腿痛寧膠囊、小活絡丹。結果表明，在改善臨床有效率方面，排名前三的中成藥干預措施分別為痹祺膠囊、舒筋健腰丸、腰痹通膠囊；在降低VAS評分方面，排名前三的中成藥干預措施分別為腰腿痛寧膠囊、舒筋健腰丸、腰痛寧膠囊；在藥物安全性方面，各項研究均未出現嚴重不良反應事件，多數研究僅報道了中成藥的輕度胃腸道反應，經休息或停藥后癥狀即可緩解或消失。在以上結局指標的綜合比較中發現，舒筋健腰丸在提高LDH臨床療效及降低VAS上均排名靠前，具有較好的臨床應用價值。舒筋健腰丸的古方由明朝萬歷年間廣東省名中醫李升佐創立[42]，主要由狗脊、金櫻子、雞血藤、千斤拔、黑老虎、牛大力、女貞子、桑寄生、菟絲子、延胡索、兩面針、制乳香和制沒藥組成，其中千斤拔祛風除濕，黑老虎散瘀通絡，牛大力養腎補虛，兩面針散瘀通絡止痛，均為嶺南道地藥材，全方共奏補益肝腎，強筋健骨，祛風除濕，活絡止痛之功。現代研究表明，舒筋健腰丸能夠明顯促進神經損傷炎癥動物模型功能恢復，改善神經功能[43]。同時也發現了納入本研究的舒筋健腰丸相關文獻發表時間相對較晚，臨床試驗設計較為完善，數據完整性較好，原始研究質量較高，可能也是出現該研究結果的原因之一。此外，腰痹通膠囊盡管在原始文獻中出現次數最多，但其研究資料發表時間早晚不一，原始研究相對而言質量稍差，試驗設計仍有待完善。

本研究的不足之處在于：1）所納入文獻的整體質量不高，相當一部分文獻沒有提及分配隱藏和盲法，多項質量評價為未知風險，從而對檢驗效能可能產生影響。2）各中成藥納入的研究數量及樣本量存在差異，部分樣本量小的中成藥存在檢驗效能偏低可能，同時對結局指標排序可能會造成一定影響，如本研究中小活絡丹僅存在于單篇文獻中。3）由于部分中成藥文獻研究數量相對偏少（＜2篇），尚無法與其他藥物共同形成貝葉斯網狀Meta結構，故未能對其中成藥進行比較分析。4）由于本病臨床治療的多樣性，納入文獻的基線治療措施偏差較大，包括常規理療、牽引、推拿等；此外常規西藥也存在藥品種類、劑型、用量等差異，均可能擴大臨床異質性。5）納入文獻的結局指標各有不同，本研究僅針對多數研究存在的臨床有效率和VAS進行比較，其他如藥物不良反應、腰椎功能、炎性反應等指標由于符合納排標準的文獻數量偏少，均無法通過貝葉斯網狀Meta分析進行比較研究。

綜上所述，本研究初步探討了口服中成藥治療LDH在不同結局指標的優劣情況，其中舒筋健腰丸為最佳干預措施的可能性大，可作為今后治療LDH的首選用藥。但由于中醫藥本身具有辨證施治、因人而異的特點，臨床中還應結合具體病情對證用藥；同時進一步提高臨床RCT的研究質量，為中成藥的推廣應用奠定良好基礎。

本研究嚴格遵守《系統綜述和薈萃分析報告規范》（PRISMA 指南）[44]，無藥品企業資助。