活血化瘀類中藥現代藥理學研究進展*

陳希西 ，韓嵩 ，樊根豪 ，張露丹 ，呂春曉 ，黃宇虹

（1.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250；2.天津中醫藥大學，天津 301617；3.青島黑卓博林置地有限公司，青島 266555）

活血化瘀是中醫重要的治療原則和理論基礎。活血化瘀類中藥藥性多為辛、苦、溫。味辛則能散能行，味苦則通泄，且均入血分，故能行血活血，消散瘀滯[1]。根據其功效特點可分為活血止痛藥、活血調經藥、破血消癥藥等[2]。目前國內外對于活血化瘀類中藥的研究主要以化學成分的藥理活性為中心、以靶點為導向，整理多集中于臨床療效和臨床藥理作用，缺少與其功效對應的現代藥理學機制研究的系統歸納總結。文章對活血化瘀類藥物中與活血止痛藥、活血調經藥和破血消癥藥功效相關的有效成分的現代藥理學研究進行歸納總結，以期為活血化瘀類藥物現代藥理學研究及臨床組方用藥提供思路和參考。

1 活血止痛藥

本類藥物主要有川芎、延胡索、郁金、姜黃等，這些藥物即入血分，又入氣分，有活血行氣，止痛的功效。

1.1 活血行氣藥理學作用

1.1.1 影響血小板活化、聚集 川芎、郁金的活性成分可能通過調控血小板活化聚集等方向的靶點和信號通路發揮活血行氣的作用。川芎活性成分—四甲基吡嗪（TMP）可以上調腺苷酸環化酶（AC）/環磷酸腺苷（cAMP）信號通路、抑制磷酸化蛋白激酶（p-Akt）蛋白表達，進而抑制P2Y12受體介導的血小板活化[3]。郁金的活性成分則通過干預促紅細胞生成素（Epo）/促紅細胞生成素受體（EpoR）通路、下調P-選擇素（CD62P），抑制血小板的活化和聚集，進而發揮活血化瘀作用的機制[4]。

1.2 止痛藥理學作用 川芎、延胡索的活性成分可能通過調控抑制神經遞質、鎮痛等方向的靶點和信號通路發揮止痛的作用。TMP可以抑制即刻早期基因（c-fos）/ERK信號通路，阻礙三叉神經系統中與疼痛相關的神經遞質的表達，達到治療偏頭痛的目的[8]。延胡索活性成分THP、紫堇堿（DHC）可以抑制電壓門控鈉離子通道（VGSC）中Nav1.7亞型，發揮鎮痛作用[9]。

1.3 其他藥理學作用

1.3.1 保護神經 川芎活性成分和姜黃素可能調控保護神經、改善腦缺血等方向的靶點和信號通路。川芎活性成分—洋川芎內酯H（SNH）既可以調控絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，抑制大鼠嗜鉻細胞瘤（PC12）細胞凋亡，從而發揮保護神經[10]；同時還具有改善腦缺血，保護受損神經細胞的作用[11]。與之不同，姜黃的有效成分姜黃素主要通過激活環AMP反應元件結合蛋白（CREB）/腦源性神經營養因子（BDNF）信號通路保護大鼠神經[12]。有研究發現，其類似物可以顯著降低小鼠大腦中乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶（BChE）水平、增加乙酰膽堿（Ach）水平，說明姜黃素類似物可能通過抑制膽堿酯酶的活性，發揮保護神經和預防阿爾茨海默?。ˋD）的作用[13]。

1.3.2 其他作用 川芎活性成分可能通過調控保護支氣管黏膜、抗腫瘤轉移等方向的靶點和信號通路發揮行氣、化瘀的作用。川芎活性成分TMP可以抑制核因子-κB-p65（NF-κB-p65）/腫瘤壞死因子（TNF-α）信號通路保護支氣管黏膜上皮細胞[14]。而其他48個活性成分如藁本內酯（AHP）等與肺癌腦轉移的血管內皮生長因子A（VEGFA）等7個核心靶點有較強親和能力，通過實驗驗證川芎可能通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和VEGF通路起到抗肺癌腦轉移的作用[15]。

2 活血調經藥

本類藥物主要有丹參、紅花、桃仁、益母草、牛膝等，這些藥物大多辛散苦泄，歸肝經，入血分，有活血通脈，通經的功效。

2.1 活血通脈藥理學作用

2.1.1 影響血管生成 丹參和桃仁的活性成分可能通過調控抑制血管生成等方向的靶點和信號通路發揮其活血通脈的作用。丹參活性成分—丹參酮ⅡA（Tan IIA）可以抑制轉化生長因子-β（TGF-β）/β連環蛋白（β-catenin）和缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）/β-catenin/VEGF通路，抑制血管生成[16]。而桃仁活性成分—苦杏仁苷則通過抑制TGF-β/Smad信號通路，抑制肝星狀細胞（HSCs）活化和肝竇內皮細胞（LSECs）去分化以改善血管生成[17]。

2.1.2 防治心腦血管疾病 丹參、紅花和桃仁的活性成分可能通過調控降低心肌細胞凋亡、改善心肌缺血和改善血脂水平等方向的靶點和信號通路發揮其活血通脈的作用，從而防治心腦血管疾病。TanⅡA通過抑制Toll樣受體4（TLR4）/髓樣分化因子88（MyD88）/核因子 κB（NF-κB）信號通路[18]和 NF-κB和p38-MAPK信號通路[19]，分別發揮其減少心肌細胞凋亡，預防左心室重構（VR），進而改善心肌梗死（MI）和預防動脈粥樣硬化的作用。而丹參另一活性成分—丹參素通過促進PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、腫瘤抑制基因p53通路和細胞外信號調節酶1/2（ERK1/2）磷酸化，抑制心肌細胞的自噬、減輕心肌細胞損傷和凋亡，改善心肌缺血再灌溉損傷[20]。紅花的活性成分的藥理學作用機制與丹參有所不同，其活性成分可能通過抑制大鼠肉瘤（Ras）/Raf/MEK/ERK1/2和希佩爾-林道抑癌基因（VHL）/HIF-1α/VEGF通路調控血管平滑肌細胞的增殖和遷移，進而防治心腦血管疾病[21]。其活性成分之一的西紅花苷可以激活核因子紅細胞2-相關因子2（Nrf-2）信號通路，上調Nrf-2的蛋白表達，提高肝臟抗氧化酶活性[22]。而其另一活性成分—羥基紅花黃色素A（HAS）則通過影響PI3K/Akt信號通路發揮其對腦缺血模型大鼠神經保護的作用[23]。桃仁可降低TRIB3基因及Toll樣受體[24]，抑制PI3K/AKT信號通路的激活[25]，改善糖尿病血管纖維化大鼠的動脈纖維化，從而改善糖尿病的動脈病變。其活性成分苦杏仁苷主要通過抑制NF-κB/環氧合酶2（COX-2）通路，降低冠心?。–HD）模型大鼠炎癥因子表達水平，改善血脂水平[26]。

5.4 病蟲害化學防治。玉米的主要病蟲害有大小葉斑病、紋枯病、銹病、地老虎、玉米螟、蚜蟲等。①大、小葉斑病。可在病害發生期。用70%代森錳鋅粉劑500倍液或75%百菌清粉劑500-800倍液，間隔10-15d連續噴2-3次。②紋枯病。在大喇叭口期進行防治最為適宜，一般在發病初期每667m2用30g朗文康兌水60kg噴霧，噴施果穗以下植株部位，連續2～3次，間隔7d。③銹病。在發病初期，用20%粉銹寧可濕性粉劑1500倍液噴霧，嚴重時隔15d再噴1次。④地老虎、玉米螟、蚜蟲，噴藥防治。

2.2 通經藥理學作用 益母草主要活性成分益母草堿可能通過調控改善子宮功能等靶點和通路發揮活血調經的作用。益母草堿既可以抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/PI3K/AKT信號通路，阻止大鼠子宮蛻膜組織血管生成，促進藥物流產大鼠的蛻膜絨毛組織排出，進而增加子宮出血量[27]；同時又可以與骨髓間充質干細胞聯合使用，調控TGF-β/Smad3信號轉導通路，抑制TGF-β與Smad3蛋白的表達，抑制子宮內膜纖維化的形成，改善子宮粘連[28]。

2.3 其他藥理學作用

2.3.1 保護神經 桃仁、益母草和牛膝的活性成分可能通過調控營養神經、促進神經元生長和抑制神經凋亡方向的靶點和通路。桃仁活性成分Amygdalin可以激活ERK1/2通路營養神經，誘導神經突觸生長，發揮保護神經的作用[29]。而益母草活性成分益母草堿可以增強BDNF/TrkB/CREB信號通路，促進體內和體外神經元生長[30]。另外還可以通過激活Nrf-2/血紅素加氧酶1（HO1）信號通路發揮血腦屏障保護作用，減輕血腦屏障滲透性，啟動腦梗死模型小鼠梗死后血管新生，維持血腦屏障功能[31]。牛膝活性成分—牛膝多肽K（ABPPk）可以促進體外培養的原代雪旺細胞（SCs）在不同時間的增殖，抑制其凋亡[32]，激活PI3K/AKT和ERK1/2信號通路[33]，幫助周圍神經再生和功能恢復；還可以抑制PI3K/Akt依賴的NADPH 氧化酶（NOX）/活性氧（ROS）通路，降低脂多糖（LPS）激活的BV2小膠質細胞中的神經炎癥，為神經炎癥的干預和治療提供新的角度[34]。

2.3.2 影響癌細胞 丹參和紅花的活性成分可能通過調控促進癌細胞凋亡、遷徙等相關的靶點和信號通路。TanⅡA可以通過激活Jun N端激酶（JNK）通路抑制人喉表皮樣癌細胞和人喉癌細胞活力，促進癌細胞凋亡[35]。近期研究發現，TanⅡA與順鉑（DDP）組合可能通過PI3K/Akt信號通路抑制細胞增殖、遷移和侵襲，誘導細胞凋亡[36]。丹參另一活性成分—丹參酮Ⅰ（Tan-Ⅰ）既抑制PI3K/Akt/mTOR通路，誘導卵巢癌細胞自噬，同時激活凋亡相關蛋白Caspase-3，促進卵巢癌細胞凋亡[37]；又阻礙JAK/STAT3信號通路，下調p-JAK1/2和STAT3蛋白水平，抑制骨肉瘤（OS）的生長和轉移[38]。紅花有效成分—紅花多糖（SPS）通過提高小鼠體內腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6的水平，增強免疫調節活性；同時發現SPS可以抑制PI3K/Akt通路抑制腫瘤生長，誘導人非小細胞肺癌細胞的凋亡[39]。

2.3.3 其他作用 紅花和牛膝的活性成分可能通過調控抑制肺部炎癥通路、改善血液黏稠度等方向的靶點和通路。紅花活性成分Crocin和HAS分別通過抑制大鼠肺中單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1，又稱CCL2）/受體CCR2炎癥通路的表達[40]和調節PI3K/AKT/BCL2/BAX通路[41]，發揮改善肺動脈高壓（PAH）和降低大鼠的血液黏度，改善股骨頭的病理性損傷的作用。牛膝活性成分—牛膝多糖（ABPS）通過抑制TGF-β1/Smad通路，降低血清基質金屬蛋白酶組織抑制因子－1（TIMP－1）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）水平，提高慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺功能[42]。

3 破血消癥藥

本類藥物主要有莪術、三棱、水蛭等，藥性峻猛，這類藥物歸肝經，入血分，有破血逐瘀的功效。

3.1 破血逐瘀的藥理作用 莪術和水蛭的活性成分可能通過調控抗血小板聚集、保護心肌等方向的靶點和通路發揮其破血逐瘀的作用。莪術有效成分—莪術二酮和莪術醇分別通過抑制AMP-activated protein kinase-vinculin/talin-integrin αIIbβ3 信號通路[43]和激活Nrf2/HO1信號通路[44]，發揮其抑制血小板聚集和抗凋亡、保護損傷心肌細胞的作用。水蛭有效成分—水蛭素和透明質酸酸（HA）則分別通過抑制布魯頓酪氨酸激酶（Btk）介導的未知的IgG復合物對血小板Fc受體（FcγRIIA）的刺激[45]和被水蛭透明質酸酶（LHase）降解[46]，發揮其降低高自發性血小板聚集（SPA）及促進血管生成活性的作用。

3.2 其他藥理作用

3.2.1 影響癌細胞 莪術、三棱的活性成分可能通過調控抑制癌細胞生長、增值和轉移等方向的靶點和通路。莪術醇可以抑制PI3K/AKT信號通路的活動，抑制人卵巢癌細胞生長[47]和胃癌細胞的增殖[48]；同時可以抑制JAK1/STAT3信號通路，抑制肺癌細胞的增殖、侵襲，進而促進肺癌細胞的凋亡[49]。另外還發現莪術醇可以調控miR-152-3p/PI3K/AKT和ERK/NF-κB信號通路，抑制黑色素瘤的增殖和轉移[50]。而三棱散水提物可能通過阻斷NF-KB信號通路抑制胃癌細胞增殖，促進其凋亡，從而發揮抗胃癌作用[51]；其活性成分可能通過影響p53信號通路發揮抗胃癌的潛在作用[52]。

3.2.2 其他作用 水蛭的活性成分可能通過調控抗纖維化等方向的靶點和通路。水蛭素可以抑制1-磷酸鞘氨醇（S1PS1P）/S1PR2/S1PR3信號通路，降低蛋白酶激活受體1（PAR1）表達，減弱了近端腎小管上皮（HK-2）細胞纖維化[53]。因此水蛭素可能是一種很有前途的腎間質纖維化（RIF）治療劑。

4 討論

隨著現代分子生物技術、代謝組學等科研技術的進步，學者們對活血化瘀中藥的研究已從宏觀層面轉向了細胞、分子等微觀層面。文章以活血化瘀中藥主要功效分類為綱，總結歸納與其功效對應的現代藥理學研究結果，確證了中藥按照功效分類的科學性。發現單一中藥的活性成分多樣、功能不同，同一活性成分亦可以影響多條通路，如活血調經藥中丹參的活性成分包括TanⅡA、Salvianic acid A和Tan-Ⅰ等，Salvianic acid A和Tan-Ⅰ均影響PI3K/Akt/mTOR通路，前者改善心肌缺血，后者促進癌細胞凋亡；TanⅡA 可以影響 TGF-β1/β-catenin、HIF-1α/β-catenin/VEGF、NF-κB 和 p38-MAPK 等信號通路，分別發揮影響血管生成、改善心肌梗死和預防動脈粥樣硬化等作用，與中藥多靶點、多通路、整體調控的特點相符。通過對活血化瘀類中藥現代藥理學作用機制總結歸納，見表1，并繪制了相關機制通路圖，見圖1、2，提示活血止痛藥可能主要影響體內血小板活化聚集及血管生成，其中VEGF/VEGFR-2通路研究較多；活血調經藥可能主要作用于影響血管生成和防止心腦血管疾病，例如改善腦梗、保護心肌等，其中PI3K/Akt通路和NF-κB靶點研究較多；破血消癥藥可能主要作用于抑制血小板活化和保護心肌。說明VEGF/VEGFR-2、PI3K/Akt通路及NF-κB靶點可能為活血化瘀中藥的潛在靶點，為進一步研究活血化瘀中藥提供新角度。

圖1 活血化瘀藥物有效成分影響血小板活化、聚集和血管生成相關通路Fig.1 Active components of drugs for promoting blood circulation and removing blood stasis affect platelet activation，aggregation and angiogenesis-related pathways

圖2 活血化瘀藥物有效成分作用保護神經、促進癌細胞凋亡和抑制癌細胞轉移相關通路Fig.2 Active ingredients of the drugs for promoting blood circulation and removing blood stasis protect nerves，promote cancer cell apoptosis and inhibit cancer cell metastasis-related pathways

表1 活血化瘀中藥藥理學作用機制Tab.1 Pharmacological mechanism of traditional Chinese medicine for promoting blood circulation and removing blood stasis

目前對活血化瘀中藥的現代藥理學研究主要集中于單一藥材活性成分研究，對于中藥復方在細胞、分子水平上的闡釋較少，這可能與中藥復方成分復雜多樣有關。下一步可以通過現代藥理學研究方法發掘中藥復方作用靶點和通路與單一藥材區別，驗證中醫中藥的科學性和安全性，為中醫中藥臨床應用提供科學依據和思路。