Th17/Treg細胞免疫平衡的相關調控機制研究進展*

徐煒， 舒俊華， 干意， 涂丹娜

（華中科技大學同濟醫學院附屬湖北婦幼保健院， 湖北 武漢 430070）

輔助性T 淋巴細胞17（T helper 17 cell, Th17）和調節性T 淋巴細胞（regulatory T cell, Treg）由幼稚的CD4+T 淋巴細胞分化而來。當T 淋巴細胞表面的T淋巴細胞受體（T cell receptor, TCR）與主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC）結合時，幼稚的CD4+T 淋巴細胞被激活，在轉化生長因子β（transforming growth factor beta, TGF-β）及不同的促炎信號下分化為1 型輔助T 細胞、2 型輔助T 細胞、Th17 細胞、T 濾泡輔助細胞和Treg 細胞等細胞亞群。其中Th17 細胞和Treg 細胞在免疫性疾病的發生、發展中發揮著重要作用。Th17 細胞主要分泌白細胞介素-17（Interleukin-17, IL-17），可介導細胞外細菌和真菌的免疫反應，也可通過分泌IL-17 來介導免疫性疾病的發生。而Treg 細胞則抑制T 淋巴細胞的活化和增殖，可在Th17 細胞過度激活而造成的疾病中起抑制作用以維持免疫平衡，兩者間的平衡在免疫性疾病中起著重要作用。TCR 信號、細胞因子、代謝調節、腸道微生態和翻譯后修飾等多種調節機制可影響Th17 細胞和Treg 細胞的分化及平衡，進而影響炎癥和免疫耐受的發生。

1 Th17細胞及Treg細胞概述

幼稚CD4+T 淋巴細胞被TGF-β 激活后，在不同促炎信號的作用下分化為不同的細胞亞型并參與免疫反應。Th17 細胞介導免疫性疾病的發生，而Treg細胞則抑制免疫相關細胞的活化和增殖，維持免疫動態平衡。機體內Th17 細胞和Treg 細胞的平衡可維持內環境穩定，發揮預防免疫性疾病的作用。現有研究證實Th17/Treg 細胞平衡在免疫性疾病發病及治療中的重要意義，急性支氣管哮喘、慢性阻塞性肺炎等免疫性疾病及類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等自身免疫性疾病的發病均與Th17/Treg 細胞失衡有關[1]。目前部分可影響Th17/Treg 平衡的藥物已被批準用于治療其中一些疾病。

1.1 Th17細胞

Th17 細胞通過分泌IL-6、IL-21 及IL-17 等促炎因子參與炎癥及免疫性疾病[1]。信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）和維甲酸相關孤兒受體γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor γt，RORγt）在Th17 細胞的分化、發育中起積極的調節作用。在IL-6、IL-21 或TGF-β 的刺激下，STAT3 被激活并誘導RORγt的表達，促使幼稚CD4+T 淋巴細胞分化為Th17 細胞[2]。IL-6 可上調Th17 細胞表面白細胞介素-23 受體（interleukin-23 receptor, IL-23R）的表達，與IL-23共同促進Th17 細胞分化。在炎癥條件下，腫瘤壞死因子-α 可與Th17 細胞膜上表達的腫瘤壞死因子相關受體1（tumor necrosis factor receptors 1, TNFR1）結合，激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK），通過磷酸化STAT3 誘導IL-17 的產生。此外，Th17 細胞的分化還受到哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的調控。mTOR 可激活有氧糖酵解，誘導脂肪酸合成，促進幼稚T 淋巴細胞分化為Th17 細胞[3]。

1.2 Treg細胞

Treg 細胞主要介導外周免疫抑制、慢性炎癥及抵抗免疫性疾病[4]，通過產生抑制性細胞因子、抑制T 淋巴細胞和抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell,APC）的活性來誘導免疫耐受，防止過度的免疫反應[5]。叉頭樣轉錄因子3（forkhead box p3, Foxp3）是Treg 細胞的特異性轉錄因子，在Treg 細胞中高度表達，通過與其他轉錄因子的相互作用參與TCR 信號轉導及轉錄的調控。幼稚CD4+T 淋巴細胞在TGF-β刺激下誘導產生Smad2、Smad3，激活Foxp3，進而分化為Treg 細胞。IL-2 可刺激幼稚CD4+T 淋巴細胞產生信號轉導，并刺激轉錄激活因子5（signal transducer and activator of transcription 5, STAT5）激活Foxp3，通過非受體型酪氨酸蛋白激酶/信號轉導及轉錄激活因子信號通路誘導其向Treg 細胞分化。

2 Th17/Treg細胞平衡和功能的調節

2.1 TCR 信號傳導對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節

TCR 信號的強度可影響Th17 細胞和Treg 細胞的發育及平衡[6]。但TCR 信號對于Th17/Treg 細胞的調控還需要共刺激分子產生的共刺激信號的配合，單純的TCR 信號不足以激活細胞，反而會導致細胞凋亡。當TCR 與APC 表面的MHC 結合后，受體上位于淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶附近的免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosinebased activation motif, ITAM）發生磷酸化，磷酸化的ITAM 招募T 細胞受體Zeta 鏈相關蛋白激酶70（Zeta-chain-associated protein kinase 70, ZAP70），使接頭蛋白和L 型氨基酸轉運載體（L-type amino acid transporters, LAT）磷酸化。同時，TCR 信號還激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K），募集蛋白激酶B （protein kinase B,Akt）、磷脂酶C（Phospholipase C, PLC）-γ、鳥嘌呤核苷酸交換因子等含有PH 域的蛋白。PLC-γ 被激活后生成甘油二酯和三磷酸肌醇。甘油二酯則激活RAS/RAF/MAPK 通路誘導轉錄因子亮氨酸拉鏈蛋白生成，刺激CARMA1-BCL10-MALT1 復合體的形成，招募并激活TRAF-6/TAK1/IKK 通路，最終激活轉錄因子核因子-κB（nuclear factor kappa-B, NFκB）[1]。而三磷酸肌醇與內質網上的鈣通道結合，促進內質網上Ca2+釋放，并刺激內質網基質相互作用分子（stromal interaction molecule, STIM）的寡聚化，激活質膜上的鈣釋放激活鈣通道蛋白，使細胞質內的Ca2+濃度增加,通過鈣調素/鈣調神經磷酸酶途徑激活活化的T 淋巴細胞核內因子。TCR 信號元件ZAP70、LAT、STIM 和NF-κB 的缺失或突變會導致TCR 信號減弱，降低Treg 細胞的抑制活性。

2.2 細胞因子對Th17/Treg細胞平衡和功能的調節

TGF-β 可激活幼稚CD4+T 淋巴細胞，在IL-6 和IL-21 作用下激活STAT3，誘導RORγt 的表達，促進Th17 細胞的分化，也可直接通過磷酸化激活轉錄因子Smad2、Smad3，誘導Foxp3 的表達，促進Treg 細胞分化[2]。IL-23 也可通過激活STAT3 進一步調節Th17 細胞分化，維持Th17 細胞的增殖和正常功能。而IL-1 可協同IL-6 和IL-23，促進Th17 細胞發育和增殖，并維持其特異性細胞因子的表達[7]。IL-21 由Th17 細胞分泌，可作用于Th17 細胞自身，促進Th17細胞的發育。同樣由Th17 細胞分泌的IL-17，一方面可作用于Th17 細胞，促進其分化；另一方面也促進其他免疫細胞分泌IL-6、IL-8 等細胞因子放大炎癥反應。IL-27 通過激活Foxp3，抑制ROR-γt，同時促進Treg 細胞分泌IL-10，抑制Th17 細胞分泌IL-17，抑制Th17 細胞發育[8]。IL-15 可通過減少IL-17的分泌來抑制Th17 細胞的分化。IL-2 主要通過激活STAT5 和PI3K 通路2 個信號軸，在Treg 細胞的分化和維持其功能穩定性中起關鍵作用。在STAT5 信號軸中，IL-2 可使STAT5 磷酸化，誘導Foxp3 的表達，促進幼稚CD4+T 淋巴細胞向Treg 細胞分化。同時，STAT5 可與IL-17 基因結合，抑制STAT3 介導的IL-17 基因轉錄，抑制IL-17 表達，從而抑制Th17 細胞分化。在PI3K/Akt 通路信號軸中，IL-2 通過激活胞漿絲氨酸/蘇氨酸激酶激活mTOR，促進CD4+T 淋巴細胞向Th17 細胞分化[9]。IL-35 可抑制Th17 細胞增殖及IL-17 的分泌，并誘導IL-10 產生，從而抑制Th17 細胞的分化，也通過影響Treg 細胞遷移、減弱mTOR 信號來維持Treg 細胞的免疫抑制功能[10]。

2.3 代謝信號通路對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節

代謝重編程和調節代謝途徑的外部信號可以影響Th17/Treg 平衡。幼稚T 淋巴細胞只需要利用氧化磷酸化和脂肪酸氧化途徑提供少量能量維持生命活動，而T 淋巴細胞被激活后需要的能量明顯增加，需要依賴糖酵解合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）以滿足細胞增殖和生長的需要，因此在T 淋巴細胞激活過程中，代謝重編程是必要的。T 淋巴細胞被激活后發生代謝重編程，使糖酵解、脂質代謝及其他代謝途徑上調，產生大量ATP，為幼稚的CD4+T 淋巴細胞向不同的細胞亞群分化提供能量，通過激活、促進不同的轉錄因子轉錄及相關產物合成，影響Th17 細胞和Treg 細胞的分化。同時代謝重編程也為氨基酸生物合成、脂肪酸合成等物質代謝途徑提供了必要的中間產物以支持細胞的生物合成和功能[11]。

2.3.1 糖酵解對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節

糖酵解上調可誘導Th17 細胞的分化，mTOR 在該過程中發揮著重要作用[3]。mTOR 可被CD28 共刺激信號和IL-1、IL-2 和IL-4 等細胞因子激活，可作為細胞代謝信號網絡的中樞和環境信號的感受器，控制Th17 細胞和Treg 細胞的分化和功能[12]。促炎細胞因子和糖酵解、谷氨酰胺分解等代謝過程中產生的產物也可激活mTOR，促進Th17 細胞的分化。mTOR 還可與支架蛋白調節相關蛋白形成mTOR 復合 體1（mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1），與雷帕霉素不敏感伴侶形成mTORC2。mTORC1 可誘導缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α）表達。該因子在Th17 細胞中選擇性表達，作為糖酵解酶的誘導劑調節多種糖酵解酶的表達，在轉錄和翻譯水平促進葡萄糖的運輸，使糖酵解途徑上調并誘導RORγt 轉錄，促進Th17 細胞分化，同時該因子還介導Foxp3 的蛋白酶體降解而抑制Treg 細胞功能。mTORC1 還可通過PI3K/Akt途徑促進Th17 分化，并促進葡萄糖轉運蛋白表達和糖酵解，從而改變Th17/Treg 細胞的平衡。抑制PI3K/Akt 途徑可抑制Th17 細胞分化，促進Treg 細胞分化。同時，PI3K 也可以通過不同的PI3K 同工酶促進mTOR 活性及葡萄糖攝取對Th17/Treg 細胞平衡產生影響。

單磷腺苷酸激活的蛋白激酶（adenosinemonophosphate activated protein kinase, AMPK）可抑制mTOR 活性，激活后可增強脂肪酸氧化，促進幼稚CD4+T 淋巴細胞向Treg 細胞分化。二甲雙胍作為AMPK 激活劑，可抑制Th17 細胞的分化，促進Treg 細胞的發育，在CD4+T 淋巴細胞的抗炎作用中發揮重要作用。AMPK 的功能缺陷會導致mTOR 活性增加，使糖酵解上調，刺激Th17 細胞的分化[13]。

Treg 細胞上也會表達少量的mTORC1，但mTORC1 的激活會促進糖酵解，破壞Treg 細胞的穩定性，使其抑制功能減弱。而Treg 細胞上Foxp3 的表達則會抑制mTORC1 的活性和糖酵解。當mTORC1 和mTORC2 缺失時，幼稚CD4+T 淋巴細胞不能上調糖酵解途徑。mTOR 活性缺陷可增強幼稚CD4+T 淋巴細胞對TGF-β 的敏感性，抑制STAT3 的功能，影響Th17/Treg 細胞的平衡。有研究表明，mTOR 抑制劑雷帕霉素可以阻斷mTOR 依賴的代謝途徑，抑制糖酵解活性和IL-17 的產生，抑制Th17 細胞的分化，同時促進Foxp3 的表達，使Treg 細胞數量增加，介導免疫耐受[14]。

2.3.2 脂類代謝對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節 脂類代謝在免疫細胞分化調節中起到了重要作用。Th17 細胞的分化和發育需要脂肪酸合成，而Treg 細胞的分化依賴于脂肪酸氧化[15]。

脂肪酸合成可促進Th17 細胞分化，代謝途徑中的產物可以增強Th17 細胞的分化和功能。乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl coA carboxylase, ACC）是脂肪酸合成的關鍵酶，可通過調節RORγt 與靶基因的結合，影響脂肪酸合成，其多以ACC1 和ACC2 形式存在。ACC1 存在于脂肪組織的細胞質中，催化長鏈脂肪酸合成的限速反應，通過調節RORγt 與靶基因的結合來促進Th17 細胞的分化。ACC2 則分布在心臟和肌肉組織中，催化線粒體中脂肪酸的氧化。AMPK 可通過抑制膽固醇調節元件結合蛋白1 使ACC1 失活，抑制脂肪酸合成，進而抑制Th17 細胞分化。因此，抑制ACC1 可以抑制Th17 的分化，促進Treg 的分化，在Th17/Treg 失衡時恢復其平衡[16]。

與Th17 細胞不同，Treg 細胞更依賴脂肪酸氧化途徑產生ATP。脂肪酸氧化途徑在維持Treg 的穩定方面發揮著重要作用，促進該途徑會使Th17/Treg 平衡移向Treg 細胞，而阻斷該途徑則可顯著降低Treg細胞的分化，減弱其免疫抑制功能。脂肪酸氧化受到肉毒堿棕櫚酰轉移酶1A 的調控，可產生大量ATP，維持Treg 細胞動態平衡[17]。肉毒堿棕櫚酰轉移酶1A 和脂肪酸結合蛋白5 在Treg 細胞中的表達水平明顯高于在Th17 細胞中的表達水平。

2.3.3 其他代謝通路對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節 Th17 細胞的誘導分化還依賴于谷氨酰胺分解和谷氨酰胺酶1（glutaminase 1, GLS1）表達的上調。抑制GLS1 的表達可通過增強mTOR 信號轉導而減少Th17 分化[18]。過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ）可調節Th17/Treg 細胞的平衡。PPARγ 激動劑可抑制谷氨酰胺的分解，使Foxp3 表達增加，并通過拮抗RORγt 活性而阻止Th17 細胞的分化，同時誘導AMPK 磷酸化，促進Treg 細胞的分化[19]。甲羥戊酸途徑及其相關產物可誘導Treg 細胞增殖和維持其功能穩定性，通過增加Smad3的磷酸化和增強TGF-β信號來刺激Treg 細胞的增殖。抑制Treg細胞中的甲羥戊酸途徑會導致Treg 細胞數量減少。

2.4 腸道微生態對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節

腸道微生態與Th17/Treg 細胞的平衡有著緊密的聯系[20]。腸道微生態失調與免疫失衡密切相關[21]。腸道微生態內存在大量的微生物，抗原種類復雜，機體必須抑制對這些微生物抗原的免疫反應，從而維持免疫穩態。同時腸道微生物的代謝產物還參與Th17/Treg 細胞的代謝重編程。

不同的微生物可通過不同的途徑調節對Th17/Treg 細胞的平衡。脆弱類桿菌可釋放多糖A 抑制腸道內免疫細胞產生IL-17，同時誘導Foxp3 的表達和IL-10 的分泌來促進Treg 細胞的分化。梭狀芽孢桿菌產生的短鏈脂肪酸可誘導G 蛋白受體15，促進Treg 細胞的分化，還可通過抑制組蛋白去乙酰化酶活性，使組蛋白乙酰化，調節相關基因的表達，產生免疫耐受[22]。腸道微生物及其產物可直接作用于Toll 樣受體（Toll-like receptors, TLR），誘導Th17 細胞分化。此外，受腸道微生物感染而凋亡的腸道上皮細胞可為TLR 提供配體，并激活樹突狀細胞分泌IL-6 和TGF-β，使Th17 細胞分化增加[23]。有研究報道，腸道微生物代謝產生的部分脂肪酸可以作為反應底物參與物質代謝。短鏈脂肪酸通過產生乙酰輔酶A，為三羧酸循環和氧化磷酸化提供底物，誘導Foxp3 促進Treg 細胞的生成，而長鏈脂肪酸通過絲裂原激活蛋白激酶和JNK 促進Th17 細胞的分化[24]。

2.5 翻譯后修飾對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節

翻譯后修飾（post-translational modification, PTM）可通過裂解蛋白質多肽鍵或將修飾基團添加到1 個或多個氨基酸上影響蛋白質折疊效率和構象的穩定性，從而影響蛋白質的結構和功能，常見的類型包括乙酰化、磷酸化、泛素化、糖基化、甲基化、脂化和小分子泛素相關修飾物（small ubiquitin-related modifier,SUMO）化等，在基因表達調控、信號轉導、細胞分化和凋亡等多種生物學過程中發揮重要作用。PTM 可在轉錄和蛋白質水平上調節Foxp3、RORγt 等分子，影響Th17/Treg 細胞的平衡[25]。

2.5.1 乙酰化對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節乙酰化是在組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferase, HAT）的催化下，將乙酰基轉移到目標蛋白的氨基酸殘基上，并在組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）作用下去乙酰化。乙酰化多見于組蛋白賴氨酸（Lysine, K）殘基上。HAT 在Foxp3 的K250 和K252 位點的乙酰化會導致Foxp3 功能降低。但K31、K262 和K267 位點的乙酰化則增加Treg 細胞的分化，增強其抑制功能。調節Foxp3 的HAT 主要有TIP60 和p300。TIP60 可與HDAC7 結合形成復合物，促進Foxp3 乙酰化，還可與p300 協同促進Foxp3 乙酰化。P300 在Foxp3 的亮氨酸的31、262、267 等位點乙酰化，可抑制IL-2 的產生，下調Foxp3 的抑制功能。同時，P300 可促進TIP60 在L327位點的乙酰化，進一步增強Foxp3 的乙酰化。HDAC可使Foxp3 去乙酰化，其抑制劑可增強Treg 細胞的抑制功能。RORγt 的K69、K81 和K99 殘基可被p300乙酰化，促進Th17 細胞的分化，而HDAC 則通過去乙酰化這些位點促進RORγt 的轉錄活性，誘導Th17分化。有研究發現，使用p300 的抑制劑JQ1 可抑制IL-17 mRNA 的表達和細胞因子的產生[26]。

2.5.2 磷酸化對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節磷酸化是在磷酸化酶的催化下，將磷酸基團添加到絲氨酸（Serine, S）、蘇氨酸（Threonine, T）或酪氨酸（Tyrosine, Y）等氨基酸的極性基團上的一種可逆修飾。精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和組氨酸也可發生磷酸化[27]。

Nemo 樣激酶（nemo-like kinase, NLK）可在S19、S156、S189、S273、S278、S295 等位點磷酸化Foxp3，通過阻止STIP1 同源性和包含U-box 蛋白1（STIP1 homology and U-box containing protein 1, STUB1）在K48 位點的泛素化來增加Foxp3 的穩定性[28]。前蛋白轉化酶可磷酸化S418，通過影響Foxp3 的DNA 親和力而調節Treg 功能。而蛋白磷酸酶1 則在S418 上去磷酸化Foxp3，保護Foxp3 的抑制活性。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Pim 激酶1（pim kinases1, PIM1）受IL-6 及TCR 信號的調節，可在S422 處磷酸化Foxp3，使其DNA 結合活性降低，降低CD25、細胞毒性T 淋巴細胞抗原4 和糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子相關受體（tumor necrosis factor receptors, TNFR）的表達。Pim 激酶2（pim kinases2, PIM2）磷酸化Foxp3 N-末端區域的S33 和S41 等位點，通過影響Foxp3 與其他輔助因子的結合及改變TNFR 和CD25 等表面標志的表達，降低Treg 細胞的抑制功能。細胞周期蛋白依賴性激酶2 通過磷酸化Foxp3 的S19 和T175 降低Foxp3 的穩定性，使Treg 細胞抑制功能降低。Foxp3 還可在T342 位點上被Lck 磷酸化，使S 期激酶相關蛋白2、血管內皮生長因子A 和基質金屬蛋白酶9 等基因的表達下降[29]。Kappa B 抑 制 因 子 激 酶（inhibitory kappa B kinase, IKK）是一種通過調節RORγt 介導Th17 細胞分化的酶復合物，主要由IKKα、IKKβ 和IKKγ 組成，其中IKKα 和IKKβ 是催化亞基，IKKγ 是調節亞基。IKKα 磷酸化S376 殘基后，可刺激RORγt 的轉錄活性，而磷酸化S484 殘基則抑制RORγt 的轉錄活性。IKKβ 可使S489 殘基上的RORγt 磷酸化，促進IL-17轉錄，進一步刺激Th17 的分化[30]。

2.5.3 泛素化對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節泛素化是將泛素分子添加到目標蛋白質的一種可逆性修飾，其逆向過程稱為去泛素化。泛素化和去泛素化均可影響Foxp3 和RORγt 的穩定性及Th17/Treg 細胞的平衡[31]。

催化泛素化的酶主要為泛素活化酶、泛素結合酶及泛素連接酶。無名指蛋白31 作為一種泛素連接酶，可通過介導Foxp3 的單泛素化來提高Foxp3 的蛋白水平及抑制功能，STUB1 多泛素化Foxp3 在K48的多個位點使蛋白酶體降解，抑制Treg細胞的分化，而腫瘤壞死因子相關受體6（tumor necrosis factor receptors 6, TNFR6）則多泛素化K63 以穩定Foxp3 的轉錄活性[32]。當機體內產生大量炎癥因子時，缺氧誘導因子-1可誘導Foxp3 蛋白泛素化和蛋白酶體降解，使Treg 細胞的抑制功能下降。Foxp3 的去泛素化主要受去泛素化酶，特別是泛素特異性蛋白水解酶家族（ubiquitin-specific protease, USP）調控。通過去泛素化，USP7 可保持Foxp3 蛋白的穩定，USP21 可阻止Foxp3 的降 解，USP44 可與USP7 協同維持Treg 細胞抑制功能[33]。RORγt 的泛素化由泛素蛋白連接酶介導，可調控Th17 細胞的分化和功能，當TGF-β 和IL-6 共同存在時可促進RORγt 的泛素化。TNFR5可泛素化K63，增強RORγt 的穩定性，上調IL-17A和IL-17F 表達，促進Th17 分化。而K446 的泛素化則負向調節Th17 細胞，但USP15 可使該位點去泛素化，從而在Th17 細胞分化中起積極作用。USP4 和USP17 的去泛素化同樣有助于維持Th17 細胞的穩定。

2.5.4 糖基化對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節糖基化是指蛋白質中的碳水化合物連接到絲氨酸和蘇氨酸的羥基或天冬酰胺及谷氨酸的羧胺側鏈，通過調節蛋白質的結構和功能參與細胞間識別和信號轉導[34]。

Treg 細胞的表面糖基化對Treg 細胞的發育及其功能非常重要。Treg 細胞表面三/四觸角N-糖鏈的水平與CD39、CD73 和CD125 等抑制性配體的表達高度相關，這些分子在Treg 細胞發揮抑制功能上起著重要作用[35]。葡糖酰胺修飾是一種發生在細胞內的糖基化，單個葡糖酰胺以O-糖苷鍵與蛋白質的絲氨酸或蘇氨酸的羥基相連接。葡糖酰胺修飾可以中和泛素化來穩定Foxp3 蛋白。當TCR 被激活后，Foxp3可以在T38、S57、S58、S270 和S273 等多個位點發生葡糖酰胺修飾，激活IL-2/STAT5 信號，增加Foxp3 的穩定性。有研究發現，N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶可在T38、S57、S58、S270 和S273 殘基上修飾Foxp3，增加其穩定性，維持Treg 細胞的功能[36]。

2.5.5 甲基化對Th17/Treg 細胞平衡和功能的調節甲基化主要由精氨酸甲基化酶（protein arginine methyltransferase, PRMT）家族催化，主要發生在精氨酸、組氨酸和賴氨酸殘基上。

有研究發現PRMT 家族的成員PRMT1 和PRMT5 不僅參與Foxp3 的甲基化，還與Th17 細胞的分化相關[37]。PRMT1 在R48 和R51 殘基的甲基化可增強Foxp3 介導的Treg 細胞的抑制功能，抑制這2 個位點的甲基化則會降低Treg 細胞的抑制功能[38]。同時PRMT1 還可與RORγt 結合，通 過調節STAT3 和STAT5 影響Th17 的分化。PRMT5 則通過甲基化Foxp3 的R27、R51 和R146 殘基增強Treg 細胞的抑制功能[39]。使用PRMT 抑制劑會影響Foxp3 的甲基化及其功能。LKB1 可通過阻止STAT4 對Foxp3 的甲基化和增強Treg 細胞抑制活性而在穩定Foxp3 的表達中發揮積極作用[40]。

3 總結

Th17/Treg 細胞免疫平衡受炎癥因子、代謝途徑、腸道微生態及翻譯后修飾等多種機制調控，通過不同的手段干預這些調控機制可維持Th17/Treg細胞的平衡，減少免疫相關疾病的發生。雖然目前關于Th17/Treg 細胞平衡的大部分研究結果來自于小鼠疾病模型，與人體內的疾病存在一些差異，但隨著相關分子生物學及生物技術的發展，通過深入探索Th17/Treg 細胞的調控機制有望為免疫性疾病的治療提供新靶點及思路，進一步完善現有治療方案。