新型冠狀病毒奧密克戎變異株感染者核酸轉陰后中醫證候分布與演變規律研究*

姜楠 ，王凱 ，李曉丹 ，李亞東 ，鄭文科 ，田盈 ，劉曉敏 ，薛曉雪 ，倪道艷 ，張碩 ，周勝元 ，封繼宏 ，雒明池

（1.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250；2.天津中醫藥大學，天津 301617）

新型冠狀病毒（以下簡稱新冠病毒）的奧密克戎變異株自2021年11月首次被檢測出后，在世界各地傳播迅速，使全球新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情再次加劇，感染及病死人數居高不下。既往的研究表明新冠病毒在侵入人體后可能導致多種并發癥和后遺癥，至今仍有數以百萬計的新冠病毒感染者持續受到各種慢性病癥的困擾[1]。2021年1月，奧密克戎變異株肆虐津城，因此，天津在開展新冠肺炎患者救治工作的同時，為促進新冠肺炎出院患者生理與心理的全面康復，啟用天津市第一中心醫院（水西院區）作為定點康復醫院，2022年1月26日天津市衛生健康委員會發布了《天津市新冠肺炎恢復期中西醫結合康復方案（試行）》[2]，派遣專業的中醫康復團隊，指導新冠肺炎出院患者進行集中康復[3]。研究通過流行病學調查的方法，收集天津首輪奧密克戎疫情全部430例感染者核酸轉陰后的臨床癥狀、舌象、理化檢查等，從證素及證候方面入手，對核酸轉陰后患者證素、證候的分布情況及演變規律進行歸納總結，旨在明確奧密克戎變異株感染者核酸轉陰后的中醫證候特點，為規范開展中西醫結合康復，實現“早期康復、綜合康復、自我康復”的目標而提供重要的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入天津在2022年1月8日—2022年2月7日期間感染奧密克戎變異株治愈后進入定點康復醫院進行康復的全部新冠肺炎患者共計430例。其中男191例（占比44.4%），女239例（占比55.6%）。患者中位年齡為36歲，0～17歲的未成年人114例（占比26.5%），18歲及以上的成年人316例（占比73.5%）。原新冠肺炎疾病分型參照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[4]，有無癥狀感染者7例（占比1.6%），輕型205例（占比47.7%），普通型216例（占比50.2%），重癥2例（占比0.5%）。本研究已通過天津中醫藥大學第二附屬醫院倫理委員會審核批準（倫理審查批件號：2020-026-01），對患者臨床證候進行觀察前均已征得患者或其法定監護人的同意，全部430例患者均完成至少14 d的隨訪，觀察過程中無脫落。

1.2 西醫診斷標準 參照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[4]，結合流行病學史及臨床表現，具備病原學或血清學證據者確診為新冠肺炎。經治療后復查至少兩次核酸陰性，符合定點救治醫院出院標準。

1.3 中醫臨床癥狀收集 結合新冠肺炎急性期癥狀和文獻報道的臨床后遺癥[5-6]，制定中醫證候調查表，包括發熱、咳嗽、咯痰、咽部不適（咽癢、咽痛、咽部發緊等）、口干、氣短、胸悶、心慌、心煩、胸痛、身痛、頭暈、肢體麻木、頭痛、納差、腹脹、不寐、汗出、便秘、便溏、味覺異常、嗅覺異常、皮疹、瘙癢共計25個癥狀，由中級職稱及以上的中醫醫師完成對患者的中醫臨床癥狀收集，對于不具備表述能力的兒童及存在意識障礙患者的癥狀采集，按照其法定監護人及責任醫護觀察記錄的癥狀為準。

1.4 舌象采集 在靜息狀態下，患者取坐位或平臥位，將下頜放在固定位置上伸舌，舌尖略向下，使舌面充分暴露，由兩位高級職稱的中醫專家對舌象進行判讀，在中醫證候調查表中記錄舌色（淡、淡暗、淡紅、紅、暗紅、絳、絳紫），舌形（胖、瘦、瘀點或瘀斑、齒痕、裂紋），苔色（白、黃、焦黃、灰黑、焦黑），苔質（薄苔、厚苔、膩苔、剝苔、少苔、無苔），津液（滑苔、燥苔）等情況，并在征求患者同意后拍照存檔。

1.5 實驗室指標檢測 采集患者外周血，進行血常規、肝腎功能等檢查，由天津市第一中心醫院（水西院區）完成。

1.6 證素診斷標準 以臟腑辨證、氣血津液辨證等中醫辨證診治體系進行證候的綜合辨證，證素診斷標準參考《證素辨證學》[7]制定。

1.7 證候分布及演變規律分析 將首次采集到感染者癥狀、舌象等中醫證候資料作為觀察第1天，并在第7、14天再次收集中醫證候資料，統計第1、7、14天各中醫臨床癥狀、舌象因子、病位證素、病性證素的頻數和頻率，分析證候分布特征及變化情況。應用聚類分析方法對430例感染者核酸轉陰后首診觀察到的證素進行歸納，再由兩位主任醫師對聚類分析結果進行分析確認其是否符合臨床實際。根據感染者恢復期應用中藥情況，分為用藥組（178例）和非用藥組（252例），兩組均給予基礎康復治療包括對癥處理、呼吸訓練、心理干預、康復功鍛煉等，用藥組在此基礎上給予清金益氣顆粒（備案號：津制藥備字Z20210029000）治療，由天津中新藥業集團股份有限公司樂仁堂制藥廠提供，連續服用2周，成人每日2次，每次15g口服，兒童每日2次，每次7.5 g口服，統計兩組第7、14天各證素的轉變情況。

1.8 統計學方法 采用IBM SPSS Statistics 26進行數據處理。計數資料采用頻數（構成比）進行統計描述，應用系統聚類法對中醫證素進行聚類分析。計數資料組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫臨床癥狀分布及演變情況 將出現頻率小于10次的癥狀舍去，最后得到核酸轉陰后14個主要臨床癥狀，如表1所示。其中第1天最為常見的癥狀依次為：咳嗽、咽部不適、咯痰、乏力、口干、氣短、便秘、不寐、腹脹、納差、胸悶、心煩、汗出和頭暈；第7天時，14個主要臨床癥狀出現頻率均較前有所下降，咳嗽、咽部不適、咯痰等呼吸系統癥狀仍為最主要的癥狀；第14天時，乏力成為出現頻率最高的癥狀，隨后依次為咳嗽、咽部不適、咯痰、不寐、便秘、口干、氣短、納差、腹脹、心煩、胸悶等。

表1 430例新冠肺炎患者核酸轉陰后中醫臨床癥狀分布及演變情況Tab.1 Distribution and evolution of traditional Chinese medicine clinical symptoms in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例（%）

2.2 舌象因子分布及演變情況 將出現頻率小于10次的舌象因子舍去，最后得到17個主要舌象因子，如表2所示。其中第1天最為常見的舌象因子依次為：苔白、舌淡紅、厚苔、薄苔、舌邊有齒痕、舌胖、苔黃、膩苔、舌紅、燥苔、舌有裂紋、舌淡暗、舌淡、舌暗紅、舌瘦、舌絳；除外舌淡紅、苔白、薄苔這3項正常的舌象因子，在第7天時厚苔、膩苔、舌胖、舌邊有齒痕、苔黃、舌有裂紋出現頻率均較前有所上升；在第14天時舌淡紅、苔白、薄苔成為最主要的舌象因子，其次是舌胖、舌邊有齒痕，而厚苔、膩苔、苔黃、舌有裂紋、燥苔等出現頻率均較第7天時明顯下降。

表2 430例新冠肺炎患者核酸轉陰后舌象因子分布及演變情況Tab.2 Distribution and evolution of tongue image factors in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例（%）

2.3 中醫證素分布及變化情況 將430例感染者核酸轉陰后的中醫臨床癥狀、舌象、實驗室指標等進行綜合分析，判斷其病位及病性證素，將出現頻率小于10次的證素（包括肌膚、筋骨、經絡、腎、陽虛、風、燥等）舍去，如表3及表4所示。病位證素方面，第1、7、14天時按照頻率由高到低依次均為：脾、肺、心、大腸、胃、肝，第7天及第14天時各病位證素出現的頻率均較前有所下降。病性證素方面，第1天時按照頻率由高到低依次為：氣虛、熱、濕、痰、陰虛、氣滯、血虛、血瘀，第7天時熱和濕的頻率有所上升，余病性證素頻率均較前下降，第14天時濕的頻率較第1天有所上升，余病性證素頻率均較前下降，由高到低依次為：氣虛、濕、熱、痰、陰虛、氣滯、血瘀、血虛。

表3 430例新冠肺炎患者核酸轉陰后病位證素分布及演變情況Tab.3 Distribution and evolution of disease locaton syndrome elements in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例（%）

表4 430例新冠肺炎患者核酸轉陰后病性證素分布及演變情況Tab.4 Distribution and evolution of disease nature syndrome elements in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例（%）

2.4 證素聚類分析結果 對首診觀察到的頻率大于10次的病位及病性證素進行系統聚類分析，聚類方法選擇瓦爾德法，距離測度方法選擇二值變量的平方歐氏距離，圖1所示為聚二類結果，聚類分析結果經本研究團隊專家討論，其中1類所列病位為脾、肺，病性為氣虛、陰虛、痰、濕、熱，體現了核酸轉陰后普遍存在的核心證候，2類所列病位為心、大腸、胃、肝，病性為氣滯、血瘀、血虛，體現了核酸轉陰后較為常見的兼證。

圖1 中醫證素聚類情況Fig.1 Cluster of traditional Chinese medicine syndrome elements

2.5 中藥干預對核酸轉陰后中醫證候演變的影響根據患者是否服用清金益氣顆粒，分為用藥組和非用藥組，統計兩組第7、14天各證素轉變情況（即該證素與第1天比較的新增例數、不變例數、減少例數），采用卡方檢驗進行比較，結果如表5及表6所示。第7天時與非用藥組比較，用藥組病位證素脾、肺，病性證素熱、濕、痰、陰虛、氣滯、血虛的頻數明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05或 P＜0.01）。第14天時與非用藥組比較，用藥組病位證素脾、肺，病性證素氣虛、熱、濕、痰、陰虛的頻數明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05或 P＜0.01）。

表5 430例新冠肺炎患者核酸轉陰后應用中藥治療對病位證素演變的影響Tab.5 Effects of traditional Chinese medicine treatment on the evolution of disease locaton syndrome elements in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例

表6 430例新冠肺炎患者核酸轉陰后應用中藥治療對病性證素演變的影響Tab.6 Effects of traditional Chinese medicine treatment on the evolution of disease nature syndrome elements in 430 patients with COVID-19 after nucleic acid turned negative 例

3 討論

天津本輪疫情是新冠病毒奧密克戎變異株首次在中國本土社區傳播，與之前的幾種變異株相比，奧密克戎引起的急性疾病的嚴重程度較低。然而，奧密克戎感染引起新冠肺炎長期癥狀的問題仍不能被忽視。新冠肺炎長期癥狀非常廣泛，主要包括呼吸系統癥狀、心理健康和認知問題、以及其他癥狀，女性、年輕人和少數族裔群體更容易有新型冠狀病毒肺炎長期癥狀[8]。已有研究顯示奧密克戎感染病例中有4.5%的患者會出現長期癥狀[9]，即在急性新冠肺炎開始4周或更長時間后出現新癥狀或癥狀持續存在。本研究結果顯示，在感染者剛進入恢復期后，咳嗽、咽部不適、咯痰等呼吸道癥狀仍是最主要的癥狀，其次如乏力等軀體功能表現，便秘、腹脹、納差等消化系統表現，胸悶、氣短等心臟功能表現，不寐、心煩、頭暈等精神神經系統表現也較為多見；至第14天，各臨床癥狀出現頻率均較前明顯下降，乏力（21.2%）成為出現頻率最高的癥狀，仍有超過10%的感染者遺留咳嗽、咽部不適、咯痰等呼吸道癥狀以及便秘、腹脹、納差等消化系統癥狀。因此，奧密克戎變異株感染者的病癥值得長期關注，早期開展中西醫綜合康復促進其痊愈是非常必要的。

新冠肺炎屬中醫“疫病”范疇，既往的研究發現“濕毒郁肺”為其核心病機，其中醫證候特點是感染濕毒疫癘之氣，濕毒合邪，“濕、熱、毒、瘀、虛”為主要證候要素[10]。本輪天津疫情仍屬“濕毒疫”范疇，急性感染期多為濕毒郁肺證[11]。而進入恢復期后，如本研究結果所示：常見的病位證素包括脾，肺、心、大腸、胃、肝，其中脾所占比例最高，達到74.2%；常見的病性證素包括氣虛、熱、濕、痰、陰虛、氣滯、血虛、血瘀，其中氣虛出現的頻數最高，占比73.3%，實性證素以熱、濕、痰多見，虛性證素以陰虛和氣虛為主；經過聚類分析得到核酸轉陰后普遍存在的核心證候，即氣陰兩虛，兼夾痰濕郁熱，臨床多表現為咽部不適，咳嗽少痰，口干，乏力，氣短，舌淡少津，舌胖大，邊有齒痕等癥；至第14天時，病位證素占比最高的仍為脾，濕的頻率較前有所上升，余病性證素頻率均較前下降，脾虛濕盛成為最為主要的證候，臨床上以乏力、舌胖、邊有齒痕等癥最為多見。由此可見，在恢復期脾為主要的受邪之處，濕邪仍起到了關鍵的作用。濕為陰邪，脾為濕土之臟，故易傷于濕。脾為后天之本，主司運化、升清降濁、營養四肢。脾失健運，氣血生化不足，四肢肌肉失于濡養，水谷精微不能上輸于肺，故見乏力、氣短之癥。同時脾虛則運化水濕無力，痰濕內生，濕性重濁，阻遏清陽，故致乏力倦怠加重。濕性纏綿黏膩，易與其他邪氣雜合而為毒，膠結日久，極易郁而化熱，傷津耗氣，出現咳嗽少痰、口干、氣短等肺陰虧耗，脾虛氣弱之證。

根據上述觀察到的感染者核酸轉陰后的中醫證候特點，康復團隊將中藥制劑清金益氣顆粒作為主要的藥物康復方法。清金益氣顆粒是由張伯禮院士團隊在總結武漢、石家莊、天津抗疫康復經驗的基礎上研制而成。該方由人參、麥冬、五味子、茯苓、半夏、玄參、蒼術、陳皮、甘草片、柴胡、升麻、黃芩片、馬鞭草、蘆根等組成，以培補中氣，養陰生津之藥為君，其后又以升散、芳香、淡滲、溫燥之藥，因勢利導，發越郁閉之邪，具有益氣養陰，健脾和中，清熱祛濕的功效[12]，在既往的新冠肺炎康復研究中展現了確切的療效及良好的安全性[13]，已在《天津市新冠肺炎恢復期中西醫結合康復方案（試行）》中針對新冠肺炎恢復期被推薦使用。在集中康復期間，根據病情處方用藥，共有178例感染者自愿服用了清金益氣顆粒進行康復，結果顯示第7天時與非用藥組比較，用藥組病位證素脾、肺，病性證素熱、濕、痰、陰虛、氣滯、血虛的頻數下降，證素轉變情況進行組間比較差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），第14天時與非用藥組比較，用藥組病位證素脾、肺，病性證素氣虛、熱、濕、痰、陰虛的頻數下降，證素轉變情況進行組間比較差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），表明清金益氣顆粒十分契合新冠肺炎患者核酸轉陰后之病機，能夠顯著改善氣陰不足，痰濕郁熱之證候，并且能夠加快對氣滯、血虛等兼證的改善。反觀非用藥組病位證素脾及病性證素濕的頻率均有所上升，提示在自然病程演變過程中濕邪重濁黏膩，如油入面，最難盡祛，可能是導致后遺癥狀持續的重要病機，后期持續給予健脾化濕治療可能對于減少后遺癥狀、促進患者痊愈具有重要的意義。

綜上所述，奧密克戎變異株感染者雖然臨床癥狀較輕，但后遺癥狀仍值得被長期關注。氣陰兩虛，兼夾痰濕郁熱是感染者核酸轉陰后普遍存在的核心證候。清金益氣顆粒能夠顯著改善氣陰兩虛、脾虛失運、余邪未盡之證候，在核酸轉陰后及時應用可以促進患者的康復。