罕見RET融合及MET擴增雙突變的肺癌腦轉移1例

邢淑靜 滑蘭蘭

1威海市中心醫院腫瘤內科，威海 264400；2威海市中心醫院超聲科，威海 264400

病例資料

患者，男性，72歲，“慢性阻塞性肺疾病”病史7年余。因“左側嘴角下垂2 d”于2022年6月3日就診于威海市中心醫院。查體：神志清，精神一般，左側口角下垂，左側鼻唇溝淺，伸舌居中；雙肺呼吸音減弱，未聞及明顯干濕性啰音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹軟、平坦，無壓痛、反跳痛；四肢肌力、肌張力均正常，雙側巴彬斯基征陰性。入院后完善檢查，男性腫瘤標志物：癌胚抗原1.43 μg/L，神經元特異性烯醇化酶9.5 μg/L，血清糖類抗原19-9 35.6 U/ml，其余均在正常范圍內。血常規、肝功能、血生化、血凝均正常。頸部淋巴結彩超未見異常腫大淋巴結。肝膽胰脾腎腹腔彩超未見異常。胸部CT示雙肺紋理增粗紊亂，雙肺小葉間隔增厚，以左肺為著，雙肺見多發結節影，左肺下葉背段見軟組織密度影，范圍約38 mm×27 mm，背段支氣管截斷，縱隔內見多發腫大淋巴結影（圖1）。顱腦MRI示右側額顳葉見類圓形稍長T1信號影，大小約2.0 cm×1.6 cm，周圍見片狀水腫信號，右側腦室受壓變窄（圖2）?；颊呖紤]肺原發惡性腫瘤合并腦轉移瘤，2022年6月6日行支氣管鏡檢查，結果示右肺各葉段支氣管管腔通暢，未見狹窄、出血及新生物，左肺上葉固有支氣管黏膜充血水腫，管腔略狹窄，左肺下葉背段支氣管黏膜水腫明顯，管腔閉塞，病理示（左肺下葉背段）鉗檢標本：浸潤性低分化肺腺癌。免疫組化：TTF-1（+）、CK5/6（-）、P40（-）、Ki-67（陽性率60%）、Napsin-A（+）、CgA（-）、Syn（-）。2022年6月13日開始予全腦圖像引導三維適型調強放射治療；腫瘤區（gross tumor volume，GTV）：右額顳葉腦轉移瘤；計劃腫瘤區（planning gross tumor volume，PGTV）：GTV外擴3 mm；臨床靶區（clinical target volume，CTV）：全腦；計劃靶區（planning target volume，PTV）：CTV外擴3 mm。95% PGTV：300 cGy/f x 18f，5f/W，劑量54 Gy；95% PTV：300 cGy/f x 10f，5f/W，劑量30 Gy。放療期間予甘露醇聯合激素改善腦水腫，同時完善肺癌基因檢測。2022年6月16日基因檢測回報為原癌基因（rearranged during transfection，RET）KIF5B基因融合合并間充質上皮轉移因子（mesenchymal-to-epithelial transition，MET）基因擴增（表1），2022年6月20日患者開始服用克唑替尼250 mg bid聯合卡博替尼60 mg qd靶向治療。2022年7月6日結束全腦放療，繼續雙靶藥物治療。2022年9月18日復查胸部CT提示對比前片（2022年6月3日）：左下肺門見混雜軟組密度影，內見鈣化，范圍較前縮小，周圍斑片影較前略少，雙肺見多發結節影，較前未見明顯變化，縱隔內見多發淋巴結影較前減小（圖3）?；颊叻幤陂g出現輕度皮疹，經對癥治療后好轉，總體耐受性良好。

表1 1例肺癌腦轉移患者基因檢測結果

圖1 1例肺癌腦轉移患者2022年6月3日入院胸部CT。A為肺窗，B為縱膈窗

圖2 1例肺癌腦轉移患者2022年6月3日顱腦MRI：右側額顳葉占位，伴有周圍水腫

圖3 1例肺癌腦轉移患者2022年9月18日復查胸部CT。A為肺窗，B為縱膈窗

討 論

肺癌發病率目前居世界惡性腫瘤首位，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌患者的80%～85%；晚期NSCLC患者預后較差，5年總生存率不超過5%［1］。近年來，針對NSCLC發生、發展過程中的驅動基因采取特異的靶向治療顯著延長了驅動基因陽性晚期NSCLC患者的生存期。NSCLC中最常見的驅動基因突變為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陽性。非常見突變基因包括c-ros原癌基因1（ROS proto-oncogene 1，ROS1）、B-raf原癌蛋白（B-raf proto-oncoprotein，BRAF）V600E、類表 皮 生長因子 受 體2（human epidermal growth factor receptor，HER2）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，Kras）、MET、RET；近年來越來越多針對此類非常見突變的靶向藥物得以研發并投入使用，為這部分肺癌患者治療帶來了希望。本例患者經基因檢測后證實為RET擴增及MET融合雙基因突變，罕見發生，治療上采用兩種靶向藥物聯合治療，結合全腦放療，目前達到了臨床部分緩解。

RET基因融合在肺腺癌和腺鱗癌中發生率為1%～2%［1］，其 中 最 常 見 的RET融 合 是KIF5B、CCDC6、NCOA4等［2］。流行病學提示RET融合多見于女性、小于60歲、不吸煙及腺癌患者［3］。RET融合的患者大多數確診時已處于晚期［4］，其中合并腦轉移較為常見，預后較差。Lee等［5］對59例接受過治療的RET融合NSCLC患者進行了分析，發現診斷時已有17例（28.8%）發生腦轉移，隨訪期間又有11例（18.6%）發生腦轉移，發生腦轉移的中位時間為19個月，24個月時腦轉移的累積發生率大于60%。因此，研究者普遍認為RET基因融合陽性是腦轉移的獨立危險因素。常見的RET抑制劑為塞爾帕替尼、普拉替尼。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2020年批準這兩種藥物用于RET基因融合晚期NSCLC的治療。一些小分子多靶點酪氨酸受體拮抗劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如卡博替尼、樂伐替尼及凡德他尼等對于RET融合基因陽性晚期NSCLC患者也顯示出一定的療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為15%～53%，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為4.5～7.3個月［1］。

MET基因最常見的突變為14外顯子跳躍和擴增，其中14外顯子跳躍發生率為3%［6］，MET擴增在初治的NSCLC中發生率為1.4%～5.6%［7］。MET擴增的NSCLC患者整體預后較差，為EGFR突變患者應用EGFR-TKI獲得性耐藥的機制之一［1］。Baldacci等［8］研究發現，MET擴增可增加EGFR突變的NSCLC患者遠處轉移發生概率。針對MET通路的小分子TKI藥物包括克唑替尼、卡馬替尼等?？诉蛱婺峥赏ㄟ^阻止c-MET自身磷酸化而抑制細胞增殖，2019年美國國家癌癥綜合網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦克唑替尼治療高水平的MET擴增或MET 14外顯子突變的NSCLC患者。卡馬替尼通過與三磷酸腺苷競爭性與MET受體結合進而誘導腫瘤細胞凋亡。2020年5月FDA批準卡馬替尼用于治療MET 14外顯子跳躍突變的轉移性成年NSCLC患者。另外一大類針對MET的靶向藥物為MET單克隆抗體，如Onartunzumab、TAK701、Emibetuzumab等，這些藥物在臨床研究中也看到了一定的療效，但研究結果并不令人滿意，與其他藥物聯合應用具有一定前景［1］。

本例肺癌腦轉移患者同時合并RET融合及MET擴增雙突變。關于驅動基因共突變的分子機制尚不清楚，目前主要有兩種假說。部分研究者認為是由于腫瘤的異質性所致，腫瘤細胞具有多克隆性，攜帶不同驅動基因的腫瘤細胞組成腫瘤組織，從而可檢測到不同的驅動基因突變。然而，另有研究指出，不同驅動基因突變可發生在同一細胞［9］。針對RET融合及MET擴增雙突變的晚期NSCLC患者的治療，尚無大型臨床試驗數據支持，如突變豐度與靶向藥物劑量的相關性、雙靶治療同時帶來TKI不良反應的疊加等問題需要進一步探索和研究。本例患者針對突變結果采用克唑替尼聯合卡博替尼治療，雖然治療期間出現輕度皮疹，但總體耐受，目前臨床獲益，可為驅動基因雙突變的晚期NSCLC患者提供治療思路。對于該例患者，隨著雙靶用藥時間的延長，我們不僅需要關注患者的臨床緩解率和總生存期，TKI常見不良反應，如皮疹、高血壓、轉氨酶升高、蛋白尿等也是不可忽視的。