轉(zhuǎn)移性前列腺癌細胞減滅治療的研究進展

代龍國，白 宇

（云南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650118）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在美國男性所有惡性腫瘤中分別位居第1 位（27%）和第2 位（11%）。據(jù)估計，2022 年美國將新增268 490 例PCa 病例，34 500 名男性將死于這種疾病[1]。mPCa 患者預(yù)后差，中位總生存期（overall survival，OS）有限。

mPCa 目前僅通過全身治療來控制[2]。在mPCa 患者中，接受雄激素剝奪治療（androgendeprivation therapy，ADT）18～24 個月后通常會發(fā)展至去勢抵抗狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，腫瘤細胞通過雄激素非依賴的途徑增殖，從而導(dǎo)致疾病的進展[3]。除了全身治療外，這些患者還可以接受一系列干預(yù)措施來治療與疾病相關(guān)的癥狀，這些干預(yù)措施包括前列腺和骨轉(zhuǎn)移灶的姑息性放射治療、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)等[4]。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，對存在寡轉(zhuǎn)移的原發(fā)性PCa 患者進行局部治療和/或轉(zhuǎn)移導(dǎo)向治療可以延緩疾病進展，并可能導(dǎo)致OS 的改善[5]。

現(xiàn)回顧局部細胞減滅策略當前的臨床證據(jù)基礎(chǔ)。

1 局部細胞減滅治療

1.1 細胞減滅放射治療

1.1.1 回顧性研究mPCa 患者原發(fā)腫瘤局部細胞減滅放療獲得生存益處的早期證據(jù)來自大量基于人群的回顧性分析和較小規(guī)模的前瞻性病例對照研究[6-10]。利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，Rusthven 等[10]對6 382 例新發(fā)mPCa 患者進行了回顧性分析。其中有538 例（8.4%）在接受ADT 的同時還接受了前列腺放射治療，與僅接受ADT 組相比，這組患者絕對OS 獲益為16%。Culp 等[8]分析了2004 至2010 年間SEER 數(shù)據(jù)庫中記錄的8 185 例mPCa 患者的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)接受前列腺近距離放射治療的129 例患者與未接受明確的原發(fā)腫瘤局部治療的7 811 例患者相比，在5 a 疾病特異性存活 率（disease-specific survival，DSS）方面有12.6%的絕對獲益，接受近距離放射治療還與30.1%的5 a OS 獲益相關(guān)。

1.1.2 前瞻性研究2018 年，來自2 個細胞減滅性前列腺放射治療的隨機對照試驗的數(shù)據(jù)被公布，提供了支持這種方法的證據(jù)[6,9]。在第Ⅱ期HORRAD 試驗[6]中，432 例新發(fā)mPCa 患者接受了ADT 聯(lián)合或不聯(lián)合原發(fā)腫瘤的局部外照射放射治療（external beam radiotherapy，EBRT），對來自低瘤負荷疾病（＜ 5 個骨轉(zhuǎn)移灶）的患者數(shù)據(jù)進行亞組分析后，顯示出有利于EBRT 組的OS 改善[6]。

在一項亞組分析中，轉(zhuǎn)移負荷低的患者從前列腺EBRT 中獲得了統(tǒng)計上顯著的生存優(yōu)勢[9]。此外，細胞減滅治療與3 a 無失敗生存益處有關(guān)，在疾病負荷低的亞組和總體人群中都是如此[9]。重要的是，放療耐受良好，只有5%的患者在放療過程中出現(xiàn)3～4 級不良事件[9]。

1.2 細胞減滅性前列腺切除術(shù)

1.2.1 回顧性研究2013 年，前述SEER 數(shù)據(jù)庫的回顧性分析結(jié)果支持細胞減滅性前列腺切除術(shù)的治療策略[8]，在這項研究中，245 例接受RP 的患者與7 811 例未接受明確局部治療的患者相比，5 a 絕對DSS 增加了27.1%[8]，細胞減滅術(shù)也與44.9%的5 a 絕對OS 獲益相關(guān)。慕尼黑癌癥登記處（1998～2010 年）的一項分析中，74 例接受細胞減滅性前列腺切除術(shù)的新發(fā)mPCa 患者與1 464例未接受手術(shù)的患者相比，5 a 的OS 獲益有30%的絕對改善[11]。

Sooriakumaran 等[12]報告了106 例初發(fā)cTxM1a-b前列腺癌患者的回顧性病例，這些患者接受了細胞減滅性前列腺切除術(shù)和擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（extended pelvic lymph node dissection，ePLND），平均隨訪時間為22.8 個月，DSS 為88.7%。

在一項涉及79 例寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌（oligometastatic prostate cancer，omPCa）患者（＜ 5 個骨轉(zhuǎn)移灶）的回顧性病例對照研究中，38 例接受機器人輔助細胞減滅性前列腺切除術(shù)加或不加ePLND 的患者與41 例僅接受ADT 的患者相比，絕對無進展生存期（progression-free survival，PFS）優(yōu)勢為47 個月；ePLND 組未達到中位DSS，而僅ADT 組為40 個月[13]。

在Shemshaki 等[14]報告的一項涉及100 973例mPCa 患者的薈萃分析中，16 930 例接受細胞減滅性根治性前列腺切除術(shù)（cytoreductive radical prostatectomy，CRP）的mPCa 患者與30 345 例僅接受全身治療的患者相比，1 a、3 a 和5 a 癌癥特異性生存（cancer-specific survival，CSS）率、OS 率均明顯獲益。

1.2.2 前瞻性研究支持細胞減滅性前列腺切除術(shù)在omPCa 患者中發(fā)揮作用的證據(jù)也在不斷涌現(xiàn)，例如，Lumen 等[15]進行了一項前瞻性研究，研究對象為109 例新發(fā)低負荷mPCa 患者，分別有48 例、26 例和35 例患者接受了CRP、前列腺放射治療（radiotherapy to the prostate，RTP）和未進行局部治療（no local therapy，NLT）。在中位隨訪時間32 個月后，CRP、RTP 和NLT 組的2 a OS 率分別為93%、100%和69%，2 a CSS 率分別為93%、100%和75%。CRP 組 和RTP 組 的OS、CSS 明顯優(yōu)于NLT 組，而CRP 組和RTP 組之間無顯著差異。CRP、RTP 和NLT 的2 a 局部無事件生存期（local event-free survival，LEFS）分別為92%、77%和60%，CRP 組較RTP 組和NLT組有更好的LEFS。

Heidenreich 等[16]進行了一項前瞻性病例對照研究，研究對象為23 例mPCa 患者，他們接受了新輔助ADT 治療，隨后接受了細胞減滅性前列腺切除術(shù)和ePLND。在中位隨訪時間34.5 個月后，該組的中位PFS 改善了12.1 個月，細胞減滅術(shù)也與此時DSS 改善11.4%和OS 改善12.4%相關(guān)。報告的并發(fā)癥發(fā)生率為21.7%，根據(jù)Clavien-Dindo 分類，沒有4～5 級不良事件，這與其它回顧性病例系列的結(jié)果一致[13]。除了腫瘤學(xué)結(jié)果和手術(shù)并發(fā)癥外，Heidenreich 等[16]報告說，在細胞減滅性前列腺切除術(shù)組的23 例男性中沒有局部癥狀，尿可控率為91.3%（定義為每天需要≤1 個尿墊）。

1.3 細胞減滅性微創(chuàng)消融治療

微創(chuàng)消融治療（minimally invasive ablative therapy，MIAT）正在成為PCa 的一種新的治療方式，通常用于中低風險、非轉(zhuǎn)移性疾病的患者[17]。冷凍消融術(shù)已被證明可以控制局部疾病和改善腎細胞癌患者的腫瘤學(xué)預(yù)后[18]。重要的是，這種形式的治療可以避免外科轉(zhuǎn)移切除的需要，并且可以安全地與全身治療一起使用[17]。

Sheng 等[19]進行了一項回顧性病例對照研究，該研究與原發(fā)性PCa 冷凍消融術(shù)有關(guān)，研究對象為46 例患有＜cT3a 期疾病、骨轉(zhuǎn)移、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、血清PSA 水平在新輔助ADT 治療6 個月后降至＜ 1.0 ng/ml 的mPCa 患者。共有23 例患者接受了冷凍治療，隨后接受了輔助ADT 治療，而26 例患者僅接受了ADT 治療。作者報道，冷凍治療組的絕對中位PFS 優(yōu)勢為10 個月，冷凍治療將疾病進展的風險降低了79%[19]。就局部癥狀而言，接受細胞減滅性冷凍治療的患者比僅接受ADT 治療的患者更不可能需要姑息性泌尿外科干預(yù)[19]。此外，冷凍治療安全性好，沒有直腸損傷或瘺管的報道[19]。這些發(fā)現(xiàn)與包括非轉(zhuǎn)移性 T3b 期前列腺癌患者在內(nèi)的其他系列報道的冷凍治療的并發(fā)癥發(fā)生率一致[17]。事實上，在非轉(zhuǎn)移性疾病環(huán)境下的MIAT 比根治性療法產(chǎn)生的副作用更少，當應(yīng)用于有高并發(fā)癥風險的轉(zhuǎn)移性疾病的患者時，這可能是有益的[17]。

Reddy 等[20]對英國13 個中心（2005～2020 年）登記的經(jīng)高能聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）治療后的1 379 例非轉(zhuǎn)移性PCa 患者進行了前瞻性隨訪，Kaplan-Meier 生存分析提示 7 a 無失敗生存（failure-free survival，F(xiàn)FS）率為69%，中、高危癌癥患者的7 a FFS 率分別為68%和65%。Clavien-Dindo ＞ 2 級不良事件發(fā)生率為0.5%（7/1 379）。作者報道，雖然目前還沒有10 a 以上的隨訪數(shù)據(jù)，但局灶性HIFU 治療對7 a 以上的早、中期癌癥有良好的控制作用。

2 轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)向治療

除了原發(fā)性PCa 的局部細胞減滅治療外，通過MDT 來減少轉(zhuǎn)移負荷也可能改善患者的預(yù)后，在其他實體癌癥的背景下，證據(jù)基礎(chǔ)也在不斷增加[21]。對于PCa 患者，這類治療可以采取手術(shù)（例如淋巴結(jié)清掃）、立體定向消融放射治療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）、線性放射治療（包括盆腔淋巴結(jié)放射治療）或α-emitter放射治療（如223Ra-dichloride 治療骨轉(zhuǎn)移）[22-24]。

早期證據(jù)來自ALSYMPCA 試驗，該試驗調(diào)查了在標準治療中添加223Ra-dichloride 的情況，結(jié)果顯示，在233Ra 組和安慰劑組中，中位OS分別為14.0 個月和11.2 個月[22]。

2018 年，一些隨機對照試驗的結(jié)果顯示，在寡復(fù)發(fā)mPCa 患者中，使用SABR 或手術(shù)進行MDT 的生存優(yōu)勢超過了僅基于PSA 的監(jiān)測。例如，涉及62 例男性的STOMP 試驗[23]顯示，接受SABR 或手術(shù)的絕對無ADT 生存益處為8 個月。類似地，在對54 例轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）患者進行的SABR 與單獨觀察的Ⅱ期ORIOLE 試驗中[25]，結(jié)果顯示，在6 個月的PFS方面，SABR 有很大的優(yōu)勢。

關(guān)于新發(fā)mCSPC，O‘Shaughnessy 等[24]在20 例早期轉(zhuǎn)移性疾病（M1a-b 和 ＜ 10 個骨轉(zhuǎn)移灶）患者中進行了研究。干預(yù)是按順序進行的，先行全身治療，然后行前列腺切除術(shù)和ePLND，并進行或不進行腹膜后淋巴結(jié)清掃，如果影像學(xué)顯示腫瘤呈陽性，則隨后對骨骼病變進行SABR，同時對主動脈旁淋巴結(jié)進行放射治療[24]。總體而言，95%的男性達到了無法檢測到的血清PSA 水平的主要終點，25%的患者在僅接受ADT 治療后達到了這一終點[24]，值得注意的是，另外分別有50%和20%的患者在手術(shù)和放療后達到了這一終點。盡管采用了強化的多模式治療方案，但僅有3 例三級手術(shù)并發(fā)癥的報道，表明該治療方法是安全的[24]。

3 放射性配體治療

前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）在mCRPC 患者中高度表達，（177Lu）-PSMA-617 是一種放射性配體療法，可向表達PSMA 的細胞和周圍的微環(huán)境提供β 粒子輻射，殺死腫瘤細胞[26]。Sartor 等[26]的研究提示，與標準治療組相比，177Lu-PSMA-617加標準治療組顯著延長了患者的PFS（中位數(shù)，8.7 個月 vs 3.4 個月）和OS（中位數(shù)，15.3 個月 vs 11.3 個月）。同時，不良反應(yīng)可控，患者的生活質(zhì)量沒有受到不利影響。因此，在晚期PSMA 陽性mCRPC 患者的標準治療中，加入177Lu-PSMA-617 放射性配體治療可延長患者的PFS 和OS[26]。

4 小結(jié)

既往mPCa 強調(diào)的是藥物綜合治療為基礎(chǔ)的全身系統(tǒng)性治療，而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，對于omPCa 局部治療能給患者帶來生存獲益。對于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（任何T，N1M0）的PCa，可行RP+PLND 或ADT 聯(lián) 合EBRT，對RP 術(shù) 后pN1的PCa 患者，采用EBRT 聯(lián)合ADT 治療對這類患者的局部控制是有益的。對于低瘤負荷mHSPC患者，推薦在ADT 基礎(chǔ)上新增EBRT。在mCRPC中，鐳-223 可用于治療有癥狀的骨轉(zhuǎn)移患者，鐳-223 是目前唯一可改善伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的mCRPC 患者生存獲益的核素治療方案。177Lu-PSMA-617可用于既往使用過新型內(nèi)分泌治療以及≥2 線化療失敗的mCRPC 患者。對于尿路梗阻癥狀較重的患者可行TURP 或恥骨上膀胱造瘺術(shù)改善局部癥狀。mPCa 的治療應(yīng)重視多學(xué)科會診的開展，旨在為患者提供全流程的醫(yī)療決策和健康管理方案，最終改善患者生存和生活質(zhì)量。

越來越多的證據(jù)表明，除了全身治療外，對于新發(fā)mPCa 患者，特別是低瘤負荷mPCa 患者可行前列腺放射治療、前列腺切除術(shù)，還可以采用冷凍治療、HIFU 等局部治療策略。由于寡轉(zhuǎn)移疾病的可見性和新技術(shù)的發(fā)展，轉(zhuǎn)移導(dǎo)向治療已成為一種有前景的治療選擇。在omPCa 中，應(yīng)采用多模式方法，以消除所有可檢測到的疾病并延長無進展生存期，未來應(yīng)該充分利用PSMAPET 成像的潛力，將成像與分子生物標志物相結(jié)合，對每個病例進行更加優(yōu)化的風險分層，改進手術(shù)/放射局部治療，并整合新型治療方法，如放射性藥物驅(qū)動的治療方法。臨床醫(yī)生仍需要結(jié)合患者腫瘤分期、全身耐受情況、生活質(zhì)量期望值等選擇最適合的干預(yù)方法。特別需要增加前瞻性的隨機對照研究進一步確定不同細胞減滅治療方式的最佳適用人群。