放射性125I 粒子在肺腺癌EMT 及臨床治療中的作用

宋 飛 ，車佳音 ，黃 明 ，徐 丹 ，李紅陽 ，李定坤 ，向盈盈

（1）昆明醫科大學第三附屬醫院/云南省腫瘤醫院微創介入科;2）屏邊苗族自治縣人民醫院醫學檢驗科，云南 屏邊 661200;3）昆明醫科大學第三附屬醫院/云南省腫瘤醫院肝膽胰外科，云南 昆明 650118;4）昆明市延安醫院口腔科，云南 昆明 650051）

肺癌是全球人群中發病率最高的腫瘤之一，在我國每年大約有40 萬人死于肺癌。云南省肺癌平均發病率為0.04‰，位居全國肺癌發病率首位，因此提高肺癌的防治工作尤為重要[1]。臨床上肺癌根據病理類型分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 約占肺癌患者總數的85%，NSCLC 病理學亞型又分為肺腺癌、肺鱗癌、肺大細胞癌，其中肺腺癌是肺癌常見的組織病理學亞型。臨床實踐中，許多患者確診肺腺癌時已為中晚期，或發生轉移，或體力評分差，錯失手術機會[2]。雖然靜脈化療是針對無法手術的中、晚期肺腺癌患者的主要治療手段，但藥物較強的毒副作用、腫瘤細胞化療藥物耐受以及患者耐受差大大地限制了其療效;多次的外放射治療，引起肺腺癌的遺傳或表觀遺傳學發生改變，從而產生腫瘤的放射線耐受，造成腫瘤放射治療后療效越來越差;分子靶向療法雖然是肺腺癌另外一種重要的全身治療方法，但是也有一部分患者基因檢測中沒有特異性的靶點，使得分子靶向治療效果欠佳。臨床工作中，發現中晚期非手術肺腺癌患者化療、靶向、免疫等全身治療聯合局部聯合放射性125I 粒子治療后，多數患者腫瘤達到PR，甚至部分患者腫瘤達到CR，具有較好的療效，因此125I 粒子引起了越來越多的關注，被廣泛應用于臨床治療腫瘤[2]。但是對于125I 粒子為何對肺腺癌有如此良好的療效國內外研究較少，僅研究結果認為，作用機制可能與125I 放射性粒子對肺腺癌上皮-間質樣 表型轉 化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）作用有關。現將放射性125I 粒子在肺腺癌治療中的應用及與肺腺癌與EMT 的關系進行概述。

1 125I 粒子在肺癌的臨床應用

手術切除是早期肺腺癌治療最重要的手段，對于中晚期無法手術的患者的臨床治療手段主要包括全身治療和局部治療，全身治療包括化療及分子靶向藥物治療，局部治療包括體外放射治療、消融、光動力治療、125I 粒子等。其中放射性125I粒子近距離照射作為局部治療的手段之一，具有放射半徑小、靶向病灶特異性強、對周圍正常組織損傷小等獨特的優勢。通過CT 的引導把放射性125I 粒子植入腫瘤表面、內部及附近，利用125I粒子衰變過程中產生的X 射線和r 射線實現對腫瘤細胞的持續照射[3]，能夠殺死不同時期裂變的腫瘤細胞和腫瘤周圍乏氧細胞，因而該療法的手術安全性高，且易于操作。國內外的研究表明放射性125I 粒子植入療法或125I 粒子植入聯合常規化療極大地提高了肺腺癌的局部控制率及總生存率，改善患者生存期及生活質量[4]。Song 等[5]通過分析一線化療方案后仍為進展期的肺腺癌患者，接受放射性125I 粒子植入治療后仍有較高的治療有效率，且治療過程未出現大咯血、腫瘤種植性轉移等并發癥。雖然放射性125I 粒子在臨床上治療腫瘤有較好的療效，但是關于其抑制腫瘤增殖、轉移方面的機制研究較少。

2 EMT 與肺腺癌的關系

EMT 對正常發育和體內平衡至關重要，導致上皮細胞標記物（如E-cadherin）的顯著缺失和間質標記物（如Vimentin）的增加，其結果是遷移、侵襲潛能增強和細胞角蛋白的產生改變，研究表明肺腺癌EMT 與肺癌的侵襲、轉移以及耐藥密切相關[6]。

EMT 的發生是一個復雜的過程，其機理可能是由于腫瘤細胞與局部微環境的相互作用構成復雜的信號網絡從而誘導自分泌和或旁分泌分泌生長因子、細胞因子和細胞外基質蛋白，進而誘導細胞發生EMT，而且微環境中的造血和內皮細胞也積極直接參與肺內腫瘤微環境的形成[7]。腫瘤的擴散是一個復雜的過程，發病機制包括一系列相互關聯、順序和選擇性的步驟，涉及遷移、侵襲、粘附、增殖和血管生成等過程。侵襲是轉移級聯反應中最關鍵的一步，包含了一系列的生物活性，涉及到腫瘤細胞與周圍環境的相互作用，其機理可能是由于腫瘤細胞與局部微環境的相互作用構成復雜的信號網絡從而誘導自分泌和或旁分泌分泌生長因子、細胞因子和細胞外基質蛋白，進而誘導細胞發生EMT，而且微環境中的造血和內皮細胞也積極直接參與肺內腫瘤微環境的形成。目前研究表明細胞發生EMT 的具體機制尚未非常清楚，主要涉及多種通路及基因，如TGFβ/Smad 通路、Wnt/β-catenin 通路、PI3K/AKT通路、Src 通路、IL-6/STAT3 通路、整合素通路、Notch 通路、Hedgehog 通路及SLUG、PTPN13、Ecad、N-cad 和TWIST 等基因等，其中TGF-β 是其誘導發生的關鍵因子，TGF-β 可以通過Smad途徑和非Smad 途徑參與腫瘤EMT 過程[8]。TGFβ/Smad 通路是EMT 重要的通路之一，TGF-β與胞膜上的TβRⅡ結合后，激活下游的Smad2/3，與胞漿內Smad4 結合后形成Smad2/3/4 三聚體，再與細胞核內的DNA 結合促使EMT 形成。TGFβ 還可以激活MAPK 非Smad 途徑，進而激活下游ERK 促進腫瘤EMT 發生。TGF-β/Smad 通路與其他通路相互交聯，如TGF-β 調節 Wnt、PI3K、Notch、Src 等通路中的Snail、RhoA、Ras、Ski、SnON、β-Actin、AKT/PKB、Notch-1 等，從而共同調節腫瘤EMT。

EMT 的程度決定了肺腺癌的惡性程度，在原發瘤或轉移瘤均可以發現EMT 活性升高。EMT使腫瘤細胞失去上皮極性，表現更強的侵襲活性[9]，發生EMT 的這部分細胞是腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）亞群-轉移性CSC，轉移性CSC 通過EMT 到達繼發部位后，接著發生間質-上皮轉 化（mesenchymal-epithelial transition，MET）程序恢復上皮表型完成轉移[10]。此過程稱為EMT 和MET 逆轉化。EMT 指標可以作為輔助治療的指標來預測肺癌患者預后。肺腺癌細胞發生EMT 后獲得了新的特征，能夠抑制腫瘤細胞的衰老和凋亡，使免疫監視系統無法正常發現從而持續在體內存活[11]。因此抑制肺癌細胞EMT 的檢查點，可以增強免疫檢查點阻斷劑（immune checkpoint blockers，ICB）的療效，從而提高藥物治療效果。

3 放射性125I 粒子與EMT 的關系

放射性125I 粒子在調控肺腺癌細胞發生EMT的機理不甚清楚。僅有的研究表明，肺腺癌患者血清VEGF 水平可預測125I 粒子植入近距離放射治療肺腺癌的敏感性、治療效果及生存期[12]。125I粒子可 以逆轉 NSCLC 細胞 N-Cadherin、Vimentin 以及E-Cadherin 的表達模式，提示125I粒子可以抑制EMT 的發生[13]，但該研究未就放射性125I 粒子抑制EMT 的分子機制進行探討。針對放射性125I 粒子植入療法在臨床應用日益廣泛的迫切需求，今后全面揭示并闡明放射性125I 粒子在調控肺腺癌細胞發生EMT 過程中的作用及調控機理是當今研究的重點和方向。

4 小結

雖然放射性125I 粒子在肺腺癌中臨床應用很廣泛，但是仍然有很多問題待解決，主要集中在以下3 個方面：（1）放射性125I 粒子與其他治療方式的聯合。臨床上報道有125I 粒子聯合抗PD-1 抗體治療[14-17]，125I 粒子聯合支氣管動脈化學栓塞[18-21]，療效顯示聯合治療對晚期肺腺癌患者的PFS 和OS 都得到了延長。但由于缺乏不同聯合治療方案之間的對比研究，哪種聯合方式能夠使患者最大的獲益，故該問題還有待進一步研究；（2）125I 粒子在肺腺癌治療中的劑量學。由于缺乏前瞻性隨機研究以及疾病和腫瘤位置異質性等原因導致置入粒子時缺乏標準處方劑量，粒子劑量學沒有一個統一的標準。普遍的觀點認為劑量與局部控制（local control，LC）呈正相關，劑量越高，LC 越好。今后相信隨著TPS 系統、術前影像定位及3D 打印技術的不斷發展，標準劑量的制定會逐步完善：（3）EMT 調控機制復雜，放射性125I 粒子如何調控肺腺癌細胞EMT，其涉及的具體通路以及相關調控因子仍需進一步深入研究。