內分泌代謝疾病與男性不育癥

羅凌波，穆楊，楊菁

(武漢大學人民醫院生殖醫學中心，武漢 430060)

不育癥是指規律性生活下未采取避孕措施一年以上而未懷孕[1]，在我國不孕癥的發病率約為15%，其中男性因素占比約為50%[2]。其致病因素包括許多方面，理化因素如電離輻射、重金屬等，不良生活習慣如吸煙、飲酒等，遺傳因素如染色體數目和結構異常，睪丸結構與功能異常如精索靜脈曲張和輸精管梗阻等[3]。然而隨著生活水平的提升，男性精液質量逐年下降引起了我們的關注，在這之中，內分泌代謝改變起著重要的作用，肥胖、糖尿病和甲狀腺疾病均可能導致男性精液質量的下降。在本綜述中，我們將著重探討內分泌代謝相關疾病與男性不育癥之間的關系，從而深化對男性不育病因的認識，為男性不育癥的治療指引方向。

一、肥胖

我國約30%成年人超重，其中達到肥胖標準者約12%[4]。肥胖常伴隨著許多并發癥，如高血壓、冠心病、2型糖尿病、運動系統損傷、癌癥等，而肥胖與男性不育癥之間的聯系早已被密切關注。吳霞等[5]進行了一項納入4 366例不育男性的研究，探究體質量指數(BMI)與男性精液質量之間的關系，發現隨著BMI上升，精子的濃度、活動度明顯降低，男性生育能力明顯下降。表明肥胖是男性不育癥的一個重要致病因素。

肥胖導致男性生育功能下降的原因十分復雜，除了肥胖導致的睪丸自身功能障礙外，其對性激素水平的改變也不可忽視。肥胖還會引起全身及睪丸組織局部炎癥反應、內質網應激、自噬及細胞凋亡進而影響男性生育能力。此外，肥胖導致的機體代謝紊亂、脂肪因子分泌異常也是肥胖介導男性不育的重要原因。

肥胖患者性激素水平較正常男性有明顯改變。一項研究納入了131例肥胖男性和160例正常體重男性，比較兩組間性激素水平的差異，結果發現肥胖男性血清睪酮(T)和黃體生成素(LH)水平明顯降低，雌二醇(E2)水平明顯升高，表明肥胖導致的性激素分泌紊亂是男性不育的重要原因[6]。這與肥胖患者外周芳香化酶水平升高有密切關聯。肥胖患者前列腺素E2(PGE2)水平升高，PGE2經前列腺素轉運體(Prostaglandin transporter，PGT)轉入細胞后與前列環素受體(prostaglandin E receptor，EP)結合，激活cAMP/PKA/CREB(cAMP-response element binding protein，cAMP應答元件結合蛋白)通路，上調編碼芳香化酶基因CYP19表達[7]，進而升高血液芳香化酶濃度。芳香化酶可以將睪酮轉化為雌激素，導致外周睪酮含量減少，升高的雌激素可負反饋抑制下丘腦-垂體-性腺軸，減少睪丸間質細胞中的睪酮合成。

除了通過影響性激素的分泌降低男性生育力外，肥胖還會導致睪丸炎癥和內質網應激，進而導致睪丸細胞自噬和凋亡，從而導致不育癥。肥胖男性血液內腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)水平均較正常男性明顯升高[8]，表明肥胖會促進全身炎癥反應。肥胖患者全身各處炎癥反應都會加劇，例如心肌、骨骼肌、腸道等，睪丸也同樣不可避免。夏俊等[9]研究發現，肥胖大鼠睪丸中核因子κB(NF-κB)、IL-6水平明顯升高，而睪丸組織自噬水平也明顯提高，表明肥胖會通過造成睪丸局部炎癥和自噬，進而導致精液質量下降。肥胖導致的內質網應激過度激活，引發未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)也會導致睪丸細胞凋亡[10]。我們的先前研究發現，高脂飲食喂養后小鼠睪丸組織自噬顯著激活，而羥氯喹和3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)處理均可以抑制高脂飲食導致的精子自噬[11]。

過度肥胖時脂肪因子如瘦素(leptin)和補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白(C1q/TNF-related proteins，CTRPs)家族等的變化也會對睪丸功能有一定的影響。

血清中瘦素水平與脂肪組織質量成正比，瘦素作用于瘦素受體，調節機體代謝。當血清中瘦素水平超過閾值時，就會出現瘦素抵抗現象，意味著瘦素受體的敏感性下降。細胞因子信號抑制因子3(suppressors of cytokine signaling 3，SOCS3)在瘦素抵抗的過程中起著重要作用，當血清瘦素水平升高時，SOCS3蛋白會激活誘導瘦素抵抗[12]。SOCS蛋白家族是JAK-STAT通路抑制劑，D’Cruz等[13]曾發現JAK/STAT通路在人類精子中表達十分活躍，因而我們推斷瘦素可能通過SOCS3蛋白來抑制JAK/STAT通路進而改變肥胖男性的生育能力。

脂聯素是一種由成熟脂肪細胞分泌的脂肪因子，與TNF-α具有密切同源性。以往的研究表明，脂聯素參與了一系列疾病和病理過程，如胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合征和心力衰竭[14]。研究人員發現脂聯素可以激活AMPK信號通路，減少特異性蛋白1(specificity protein-1，SP1)從胞漿轉位至胞核，進而下調下丘腦GT1-7細胞中促性腺激素釋放激素(GnRH)上游基因KISS1的表達，從而減少GnRH合成[15]。脂聯素還可以減輕小鼠睪丸自噬、內質網應激和氧化應激，保護睪丸功能，從而保護男性生育能力[16]。

CTRPs是一個進化上高度保守的蛋白家族，是脂聯素的旁系同源物。我們的一項前期研究發現，CTRP3治療可以通過激活Sirtuin1基因抑制睪丸內質網應激，從而改善高脂飲食誘導的肥胖小鼠的生精障礙[17]。

二、糖尿病

糖尿病是另一種會損害男性生育能力的內分泌代謝疾病。一項系統評價納入了32 篇臨床研究和165 篇動物研究，認為高糖會通過氧化應激、表觀遺傳學、新生血管生成障礙等機制影響男性生育功能[18]。盡管糖尿病的發病高峰期仍是40歲以后的中老年人，但青壯年糖尿病患者比例也在逐年增高[19]。因此，糖尿病導致的精液異常也應該受到足夠的關注。

精子發生過程依賴支持細胞產生的乳酸來供能，葡萄糖經葡萄糖轉運蛋白(GLUT)轉至支持細胞中，經糖酵解途徑產生乳酸，后通過單羧酸轉運蛋白(MCT)將乳酸轉至細胞外從而為生精細胞減數分裂為精子供給能量[20]。因此，當糖尿病患者乳酸脫氫酶活性降低時[21]，男性生育能力也會明顯下降[22]。此外，大量證據表明糖尿病與GLUT1和GLUT4密切相關，通過影響支持細胞攝取葡萄糖，影響精子發生[23-24]。

糖尿病患者體內雄激素水平也會下降，這可能與糖尿病患者睪丸間質細胞數量減少、間質細胞中的脂肪滴和液泡數量增加有關，而下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)的抑制是糖尿病患者睪酮水平下降的另一重要原因[25]。

糖尿病患者體內氧化應激相關指標會升高，代表其體內氧化應激水平加劇[26]，活性氧(ROS)水平明顯升高。盡管有證據表明ROS在精子發生過程中起到重要作用，ROS誘導精蛋白中半胱氨酸殘基之間形成的二硫鍵是分裂前期核染色質凝聚的關鍵因素[27]，但是過多的ROS卻可能會對生育能力造成不利影響[28]，ROS對精子的損傷主要是通過對脂質和DNA的損傷實現的[29]。脂質是細胞膜的重要成分，當ROS濃度升高時，細胞膜上多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)的電子就會轉移至ROS，導致過氧化脂質的形成，進而降低細胞膜流動性，影響精子活力[30]。ROS對DNA的影響已被熟知，ROS會直接攻擊精子的DNA和堿基，造成點突變、染色體位移、斷裂等損害，ROS還會攻擊精子Y染色體，導致AZF片段微缺失，進而導致無精子癥的發生[31]。

除了糖尿病導致的睪丸局部氧化應激加劇，研究發現糖尿病患者睪丸表觀遺傳學也可能會改變，從而影響精子發生，這一現象可能與精原細胞轉座因子被激活有關。轉座因子是細胞中可以改變位置的一段DNA序列，而這一現象被稱為轉座，轉座可能帶來基因的激活、沉默、缺失等，在精子發生的過程中，轉座因子通常會被沉默。然而，在糖尿病模型動物上，轉座因子沉默的缺失卻會導致不育癥的發生，這可能與DNA甲基轉移酶3L(DNMT3L)的功能缺失有關[32]。糖尿病與DNMT3L基因異常關系密切[33]，研究人員發現DNMT3L促進甲基化，進而沉默轉座因子，而DNMT3L敲除小鼠表現為同源染色體無法對齊并形成聯會復合體，精子發生停滯，進而導致不育癥[34]。除此之外，非編碼RNA，例如microRNA、siRNA等，也會通過改變表觀遺傳學進而影響精子發生[32]。

血管內皮生長因子(VEGF)是血管生成的關鍵因子，VEGF改變是糖尿病視網膜病變的主要原因之一。2018年的一項研究發現，糖尿病大鼠睪丸中PI3K/AKT通路被抑制，導致睪丸中VEGF表達量下降，從而使得睪丸微循環受損，表現為睪丸血流速度減慢和血管面積減少[35]。這表明糖尿病伴隨的睪丸血管病變也可能是導致男性不育癥的主要原因。

三、甲狀腺疾病

肥胖和糖尿病是與男性不育癥聯系最為緊密的內分泌代謝疾病，但是近年來甲狀腺疾病與男性不育癥之間的關系也受到了足夠的重視[36]。甲狀腺激素T3和T4會通過多種途徑影響男性生殖功能。T3可以進入胞核，與甲狀腺激素受體結合，促進基因轉錄和蛋白質翻譯。短期內T3會促進LH刺激的睪丸間質細胞睪酮分泌，但T3長期作用又會抑制這一過程；除了間質細胞，研究人員還發現T3會通過調節細胞周期蛋白酶抑制因子p27Kip1和p21Cip1，從而抑制睪丸支持細胞在青春期時的增殖；T4可以與細胞質中的受體結合，通過上調環磷酸腺苷(cAMP) 合成和Ca2+釋放最終增強精子活力[36]。因此，甲狀腺激素分泌異常時，男性生育能力就可能會受到影響。

男性甲狀腺功能亢進(甲亢)患者生育能力明顯下降，甲亢患者精液中精子濃度和活動度均明顯下降[37]。除了精液參數，研究人員發現甲亢患者性功能障礙的比例較高，這可能與甲亢患者體內一氧化氮(NO)合成減少和睪酮水平下降有關[38]。而在經過治療后，大多數病例精液參數可以恢復到正常水平[36]。

除了甲亢，甲狀腺功能減低(甲減)后男性生育能力也會受到影響。使用丙硫氧嘧啶誘導的甲減大鼠精液體積、儲精囊重量、黃體生成素、睪酮水平顯著下降，精子畸形率明顯升高，提示其生育功能明顯下降；丙硫氧嘧啶處理后的大鼠睪丸內過氧化氫酶活性降低，而T3處理后過氧化氫酶活性升高，提示甲減通過誘導睪丸內氧化應激水平升高從而導致不育癥的發生[39]。

四、總結

男性不育癥近年來備受關注，內分泌代謝疾病在其中起到了十分重要的作用。肥胖患者外周芳香化酶含量升高，使得睪酮轉化為雌激素，肥胖還會介導炎癥和內質網應激，并改變脂肪因子如瘦素和CTRP3分泌從而影響男性生育能力。糖尿病患者睪丸糖代謝異常，間質細胞功能異常，氧化應激水平加劇，這些都會導致男性不育癥的發生；此外，糖尿病還會改變睪丸表觀遺傳學，并通過下調睪丸VEGF表達降低男性生育力。除了肥胖和糖尿病，甲亢和甲減也會通過影響睪酮分泌、調節細胞周期蛋白酶抑制因子、上調cAMP合成和Ca2+釋放等途徑影響精液質量。