不明原因反復妊娠丟失的中西醫病因研究進展與治療現狀

邵 含，范小利

（上海市松江區中心醫院中醫科，上海 201600）

我國曾將反復妊娠丟失（recurrent pregnancy loss，RPL）定義為發生3次或以上妊娠丟失。自2018年以來，歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）及美國生殖醫學學會（ASRM）均將RPL定義為發生2次或2次以上連續或非連續的臨床流產，近年的研究均使用了最新定義。據統計，RPL在育齡期女性群體中的發病率為2%～3%，且隨著生育年齡逐漸增大，其發病率有逐年增加之勢[1]。此病病因復雜，患者妊娠后再次流產的風險隨流產次數的增加而增加，是婦科頑癥之一，嚴重影響患者的身心健康。近年來，國內在該病的治療上多采取西醫辨病、中醫辨證相結合的治療方式，臨床收效顯著，值得臨床醫師認真研究。

1 西醫研究

1.1 西醫病因研究概述目前醫學界公認導致RPL的主要病因有解剖因素、感染性因素、內分泌因素、免疫學因素和遺傳性因素。但有數據報道大約50%的RPL患者并未找到明確病因，這部分不能明確病因的RPL稱作不明原因的反復妊娠丟失（unexplained recurrent pregnancy loss，URPL）[1]。國內外對于URPL的認識具有差異性，國內主要認為URPL為同種免疫型RPL，而國際上認為URPL是未找到任何原因的RPL[2]。

RPL明確病因后采取對因治療一般能收到較好的妊娠結局，而URPL可涉及的因素較多，主要與胚胎（“種子”）和子宮內膜（“土壤”）有關，排除胚胎染色體原因后，更需考慮子宮內膜及與內膜相關的因素。子宮內膜是對激素和環境刺激高度敏感的組織，易受內分泌、炎癥因子、免疫因子調控而影響其容受性。

1.2 母體細胞因子研究現階段國內大多數專家[3]認為URPL屬于同種免疫型流產。就免疫學角度而言，胚胎是半同種異體移植物，具有父母雙方的遺傳和抗原作用，滋養細胞與蛻膜直接接觸，可激發免疫系統，胎兒-母體界面的細胞因子網絡較復雜。在母體細胞因子譜中，現階段的研究熱點是釋放引起炎癥和抗病毒作用的細胞因子（Th1）和可產生促進體液免疫反應的細胞因子（Th2）兩種細胞因子譜：Th1屬于促炎細胞因子，Th2屬于消炎細胞因子；正常在妊娠病因初期和妊娠結束時需要Th1促炎癥細胞因子的優病因先表達，而在妊娠中期Th2消炎細胞因子則被需要優先表達。可溶性二聚體細胞因子γ干擾素（IFN-γ）是一種可能對妊娠有害的Th l細胞因子，可能在妊娠的早期通過對子宮螺旋動脈的發育和重塑滿足受精卵著床及成功妊娠的需要，以及在妊娠后期再次激活與子宮收縮相關的子宮肌層平滑肌細胞來促進妊娠。細胞因子可受激素調控，激素分泌也是由細胞因子誘導的，如Th2型細胞因子誘導滋養層分泌人體絨（毛）膜促性腺激素（HCG），刺激黃體產生孕激素。

URPL的發生與患者體內Th1/Th2細胞因子失衡有關，當患者自發流產時，更容易使Th1細胞因子水平升高，Th2細胞因子水平下降[4]。由于對胚胎及其他抗原的反應，人體蛻膜淋巴細胞分泌的Th1型細胞因子[白細胞介素-2（IL-2）、IFN-γ、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]會對胚胎發育產生不利的影響。胎兒排斥反應是通過滋養層的炎癥和淋巴細胞浸潤、NK細胞對滋養層的損害、細胞毒性抗體及影響母體向胚胎的血液供應的血管炎而發生的，這種對正常妊娠耐受的一種或多種機制的破壞就可能導致流產。盡管在URPL患者中檢測Th1是否增加尚且存在爭議，但多項研究顯示，Th1細胞因子反應增加，并且已有采用干預治療從而降低復發性流產女性外周血Th1/Th2比率的研究取得一定療效[5]。

1.3 胎兒免疫耐受研究Th1/Th2的平衡由調節性T細胞（Treg)和輔助性T細胞17（Th17）調節，它們在胎兒－母體界面上有相互競爭和協同作用[6]。調節性T細胞（CD4+、CD25+)是免疫調節T淋巴細胞的一個子集，來源于胸腺（天然Treg)，或在轉化生長因子-β(TGF-β)的作用下通過抗原刺激激活幼稚CD4+T細胞后產生，通過接觸依賴的方式分泌白細胞介素-10（IL-10）和TGF-β，Treg表現出抗炎和免疫抑制作用。Treg在蛻膜和外周血中表達均減少，而Th17細胞和Th17細胞因子（如IL-17、IL-23）表達反而增加，Treg/Th17之間的不平衡由此產生。另外，IL-6水平的升高可導致炎癥免疫反應的調控不足。

URPL與胎兒免疫耐受失敗有關，調節性T細胞在誘導母體耐受和預防母體免疫系統對胎兒排斥反應中發揮著重要作用。越來越多的證據表明，患有URPL的女性外周血和蛻膜中Treg水平顯著降低和/或異常，Treg可能是預測不良妊娠結局的一個更好的標記物[7]。

1.4 西醫對本病的治療對于URPL臨床最佳治療一直是爭議的焦點，但由于對URPL的病因了解有限，目前尚無特效治療方案。國內外臨床研究多認為URPL與免疫因素、血栓形成等相關，所以臨床治療包括以下幾個方面。

1.4.1 補充孕激素孕激素對PRL女性早期妊娠中的支持一直存在爭議，孕激素具有內分泌功能，可以支持和保護妊娠，并且具有免疫調節作用，可通過孕酮誘導阻斷因子介導調控免疫因子[8]。Coomarasamy等[9]隨機對照實驗表示，微粒化黃體酮的補充是無效的，其他孕激素的治療作用仍舊有待闡明。

1.4.2 補充人絨毛膜促性腺激素（HCG）在受精卵結合后，HCG可幫助胚胎著床、幫助維持妊娠。對于有RPL病史的女性來說，HCG的使用與降低流產風險有關，但最新的RPL指南指出，沒有足夠證據支持臨床使用HCG提高RPL患者和黃體功能不全女性的活產率[10]，而對于URPL的女性來說，也沒有足夠證據證明在妊娠期間使用HCG可預防流產。

1.4.3 應用抗血栓藥物臨床上主要包括抗血小板藥物（阿司匹林）、抗凝藥物（肝素和低分子量肝素）。阿司匹林可防止血小板聚集及血栓形成，可降低高危人群的子癇前期風險，故在婦產科臨床上也應用廣泛。低分子肝素可以通過防止纖維蛋白形成，從而抑制血栓的形成和生長。現代臨床醫生常使用低分子肝素作為預防流產的藥物，經驗應用依諾肝素治療未活產且先前懷孕期間服用低劑量阿司匹林的患者，效果有所改善，因此依諾肝素常作為經驗用藥應用于URPL的治療中。

1.4.4 免疫治療①淋巴細胞免疫治療：主要是使用父源性淋巴細胞作用于女性來刺激保護免疫應答。有實驗研究表明，對于UPRL且無抗父源抗體證據的女性，相比不進行治療的對照組，同種異體淋巴免疫治療顯著提高了活產率[11]。②靜脈注射人血丙種球蛋白（IVIg）治療：靜脈注射IVIg治療可通過降低自然殺傷細胞活性，減少Th1表達，提高Treg活性，抑制產生自身抗體的B細胞等提高活產率。③非格司亭治療：又稱重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF），能刺激粒細胞系造血，促進髓系造血祖細胞的增殖、分化和成熟，具有和人內源性G-CSF相同的生物活性。最近一些作者發表了關于使用非格司亭治療URPL的研究，在改善生殖障礙的預后方面展示出有效性[12]。但需要注意的是，在使用非格司亭時，需要排除既往流產胚胎染色體是否為非整倍體異常。免疫治療在臨床妊娠涉及細胞機制應用廣泛，對妊娠的免疫攻擊從未被證實存在，許多數據只是在小鼠模型中獲得，但不同的哺乳動物免疫調節可能有較大差異，臨床中是否使用仍存在爭議。

1.4.5 經驗性體外受精治療對于URPL的患病夫婦，可以經驗性地推薦輔助生殖技術（ART）來提高活產概率，同時可縮短受孕時間，提高胚胎質量、改善胚胎著床、增加子宮內膜與胚胎同步性。但科學依據并不充分，缺乏足夠的臨床研究，對于URPL夫婦不建議作為其治療干預方法。

自然流產診治中國專家共識對于不明原因（同種免疫型）的治療不推薦IVIg、環孢霉素（CsA）、潑尼松、硫酸羥氯喹（HCQ）、淋巴細胞主動免疫（LIT）、G-CSF、脂肪乳、抗TNF-α制劑、抗凝治療作為URPL的常規治療方案[13]。但事實上，臨床中對于URPL的患者，抗凝、免疫治療等已經被列入臨床實踐用藥名單。但免疫抑制劑和抗凝藥物的運用均缺乏相應的規范，臨床中可能存在過度治療和超適應證使用。

2 RPL的中醫研究

2.1 中醫病因病機研究概述古代中醫學中并無RPL和URPL之別的記錄，將兩次及兩次以上的流產歸于“滑胎”“數墮胎”的疾病范疇，并總結出其具有“屢孕屢墮”“應期而下”的疾病特點。

2.2 醫家對本病的歷史記載對于本病我國歷代醫家早有探索，《諸病源候論》[14]開始記載“妊娠數墮胎候”的描述。《景岳全書·婦人規》[15]中記載：“凡治墮胎者，必當察其養胎之源，而預培其損。保胎之法，無出于此。”，明確提出“預培其損”的理論思想，是中醫“治未病”思想的典型體現；書中還提到：“屢見小產、墮胎者，多在三個月及五月、七月之間，下次之墮，必如期復燃”，準確描述了RPL的臨床發病特點。明代《中華醫典·明醫雜著》[16]中記載：“婦人半產，多在三個月及五月七月，除跌仆損傷不拘外，若前次三個月而墮，則下次必如期復然。”也是對疾病特點的精準描述。上述僅是我國歷代醫家對本病認識的冰山一角，從中可見我國傳統中醫學對該病的探索與認知久遠且深刻。

2.3 古代醫家對本病認識中醫對該病病機認識多以腎虛為根本，涉及肝、脾、腎等臟腑，病機變化主要在于臟腑氣血失調、損傷沖任。《女科經綸》[17]記載：“女子腎藏系于胎，是母之真氣，子之所賴，若腎氣虧損，便不能固攝胎元”；《醫宗金鑒》[18]記載：“若沖任二經虛損，則胎不成實，或因暴怒傷肝，房勞傷腎……或因跌仆筑磕，從高墮下，以致傷胎、墮胎者有之。”這些理論記載對該病病機論述更顯全面，揭示了該病有先天腎虛與后天損傷的因素。沖為血海，是說沖脈與十二經脈均有緊密聯系，它總督十二經氣血之沖要，故就有了“十二經之海”的別稱；任有妊養之意，妊主胞胎是指任脈和孕育胎兒有較重要的關系，有妊育胞胎之能。沖任之本在于腎，腎亦為人體先天之本，胞絡者系于腎，腎藏精，其最重要的生理功能之一是主生殖，如女子因先天腎氣不足、早婚多產、跌倒外傷或房事不節等損傷了腎氣和沖任，可導致胎元不固甚至系胎無力，進而發生滑胎。清代傅山所創的女科專著《傅青主女科》[19]記載：“婦人有下身冰冷，非火不暖，夫寒冰之地，不長草木……，今胞宮既寒，何能受孕……蓋胞胎居于心腎之間，上系于心而下系于腎，胞胎之寒涼，乃心腎二火之衰微也。”此論述更是形象地用自然萬物的生長規律來比喻胞宮胎兒的孕育過程，揭示了滑胎的病理關鍵在于“腎氣虧虛系胎無力，封藏失職固攝無權”。

氣血虧虛、脾虛、血瘀等是除腎虛以外的主要相關因素。宋代《婦人大全良方》[20]記載：“若氣血虛損者，子臟為風寒所苦，則氣血不足，故不能養胎，所以數墮胎也。”婦科圣手陳自明認為風冷和氣血虧虛是導致胎兒流產的關鍵因素。清代葉天士《葉氏女科證治》[21]所記載“有屢孕屢墮者，由于氣血不足”也表明氣血虧虛是墮胎的重要原因。另外，《景岳全書》記載：“凡胎孕不固，無非氣血損傷之病，蓋氣虛則提攝不固，血虛則灌溉不周。”這揭示了因脾胃虛弱而導致氣血生化不足，胎兒孕育無權，無所養榮，進而致墮胎的思想理論。清代陳修園《中華醫典·女科要旨》[22]記載：“胎莖之系于脾，猶鐘系于梁也。”此句指出若脾氣虛弱，失其統攝之力，則胎元不固可引起胎漏、胎動不安，或屢孕屢墮而成滑胎。《醫林改錯》[23]述：“常有連傷數胎者，……不知子宮內，先有瘀血占其地，胎至三月再長，其內無容身之地，胎病靠擠，……故先見血；血既不入胞胎，胎無血養，故小產。”王清任詳盡闡述了滑胎的另一病因是瘀血所傷，首次將“血瘀致病”的概念融入滑胎的病因病機中，并由此創立了少腹逐瘀湯治療本病，后世受益良多。發展到近現代，醫學泰斗張錫純集前人眾醫家之長提出了補腎活血的安胎原則。

2.4 現代醫家對本病認識基于前人的臨床和研究基礎，現代醫家認為，腎虛仍是該病的病理根本，滑胎之本在腎虛，其他證型亦在腎虛之基礎上，皆以腎虛為前提；先天腎氣不足，或后天多次流產損傷腎氣，又或房事無節制，導致腎虛精虧，氣血不足，胞脈受阻則引起滑胎或小產。另外，脾為氣血生化之源，胃為水谷之海，脾胃將水谷轉化成氣血精微，運行全身；如果脾胃虛弱，運化失常，則易氣血虧虛，不能養胎，久而久之導致滑胎。脾虛則沖任氣血不足，腎虛則沖任不固，胎失載養則胎動不安，故安胎以補脾腎為主。李衛紅等[24]認為瘀血留滯是滑胎的主要因素，體現在本病的全過程中，并提出孕前從瘀而治。有研究證明，對于血栓前狀態導致的復發性流產與血瘀關系緊密，故補腎固胎、活血化瘀是治療復發性流產血栓前狀態的根本治則[25]。羅頌平教授認為脾腎不足是本病的關鍵病因，脾腎是生命的水土，是孕育之本，提出補腎健脾固根基的治療原則，同時對有“癥瘕礙胎”的患者要活血化瘀消癥瘕，同時采用周期療法[26]。

2.5 中醫治療中華文明上下五千年歷來很重視子嗣的傳承，因此中醫對本病的防治一直是先賢醫家所探索的重點，歷代醫家創立了很多經典且行之有效的治療方法，是華夏兒女智慧的結晶，吾輩應當繼承與發揚。

2.5.1 古代醫家對本病的治療《景岳全書·婦人規》[15]明確提出了“預培其損”是數墮胎的防治原則，書中有云：“故凡畏墮胎者，必當察此所傷之由，而切為戒慎。凡治墮胎者，必當察此養胎之源，而預培其損，保胎之法無出于此，若待臨期，恐無及也……”。這為后世“未孕先防”的治療思想提供指導作用，孕前調理是滑胎患者一定要重視的首要任務。《女科要旨》[22]記載：“種子之法即在于調經中。”這是直接提出女子懷孕前應該先調理月經，女子月經的調理也是孕前調理的重要環節。

宋代陳自明創立了內服方藥卷柏丸、《經心錄》紫石英丸、刪繁方等，重點補養氣血，同時兼顧溫腎暖宮。補土派代表醫家李杲創立的補中益氣湯可補中焦脾胃之氣以養胎元，為后世醫家治療本病時的常用方。朱丹溪在《格致余論》[27]中記載：“今婦人之無子者，率由血少不足以攝精也。……然欲得子者，必須調補陰血，使無虧欠，乃可推其有余，以成胎孕。”丹溪主張屢孕屢墮者再次妊娠前應重視陰血充盛，胞宮血氣滿盈時胎兒方可孕育，而不至屢孕屢墮，更是在方藥中靈活應用黃芩、白術兩味“安胎圣藥”，為后世所推崇。明清時期對本病的認識和治療更進一步，尤其方藥上更是創立了調補氣血之胎元飲、芍藥芎歸湯、泰山磐石散及千金保孕丸之類；防治肝腎虧虛伴血熱之涼胎飲、固胎煎；張景岳所創立的補腎諸方左歸、右歸類；傅山首創先天后天脾腎共補以固胎元之安奠二天湯；王清任之祛瘀名方少腹逐瘀湯和張錫純創立的保胎經典名方壽胎丸。

2.5.2 現代中醫對本病的治療對于RPL或URPL的患者如何預防流產再次發生是治療的關鍵，未病先止是治療根本。現代醫家主張孕前審證求因，以補腎健脾、益氣養血、調理沖任為主要思想，使脾腎健、氣血旺，從而在孕時根基牢固、胎有所系。療法方面則通過西醫辨病與中醫辨證相結合，有針對性地各取所長，優勢互補，不但利于篩查病因，而且利于治療病因，最終達到“培損”的效果。王子瑜認為滑胎主要是由于先天腎氣虛弱，以及后天脾胃虛弱、氣血生化不足所引發，主張治療思想以補腎健脾、益氣培元、養血安胎，自擬滋腎育胞湯辨證加減[28]。韓春艷等[29]招募了260例URPL患者，分為補腎安胎飲中藥組、地屈孕酮西藥組和中西醫組進行治療，結果提示中西醫藥同時服用組的整體治療效果最佳，同時證明URPL患者服用補腎安胎飲可促進Th1/Th2細胞因子平衡向Th2偏移。馮曉玲等[30]通過臨床研究發現，補腎活血方可增加URPL患者的IL-13、IL-33、孕酮、雌二醇、β-HCG水平，改善妊娠結局。徐廣立等[31]研究發現補腎活血湯加減治療早期不明原因復發性流產腎虛血瘀證具有較好的臨床療效，可降低中醫證候積分，其機制可能與降低炎癥反應、改善凝血功能及腸道菌群分布有關，且具有良好的安全性。

2.5.3 古今針灸治療除此之外，在滑胎的治療方法中除了傳統中藥治療外還不得不提到針灸治療。《針灸甲乙經》[32]記載：“女子絕子，衃血在內不下，關元主之”，同時還記載：“絕子灸臍中，令有子。”可見古人早就運用針灸治療本病。有學者認為針灸具有多環節、多靶點的雙向調節作用，可通過調節體液免疫和細胞免疫兩種免疫功能來改善URPL患者盆腔內環境，對促進子宮體的氧供和血供有增強作用，利于胚胎發育[33]。補腎健脾、調理沖任是針刺治療本病的基本大法，治療上常以足少陰腎、足太陰脾、任脈、沖脈及足陽明胃經腧穴為主，手法以補法為宜。關元穴屬于任脈，為足三陰經與任脈的交會穴，而沖、任、督三脈“一源三歧”，均發源于此。而關元穴也是小腸募穴，有調節經脈氣血、培腎固本的功效。腎俞穴為腎的背俞穴，有強壯腎氣、固精補虛的功能。氣海穴屬于任脈，肓之原穴，是人體先天元氣匯集之處，可調節一身元氣，具有益氣調氣、溫中補腎的功效。三陰交穴為足三陰經的匯之處，而脾統血、肝藏血、腎生血，因此三陰交穴具有調和氣血、補腎養肝的作用。諸穴同用，共同達到補腎健脾、益氣養血、調理沖任的功效。邱嬪[34]針刺取足三里、腎俞、三陰交、關元、氣海等穴治療免疫性RPL，結果針刺結合主動免疫的臨床療效優于單獨使用主動免疫療法，顯著改變T淋巴細胞亞群及NK細胞水平，改善中醫癥候情況；郭玉霞等[35]對URPL患者的關元、氣海、腎俞、三陰交、大赫、足三里等穴位進行針刺治療，研究顯示患者血清中的CD4+細胞百分比及CD4+/CD8+比值均有所降低，而CD8+細胞百分比有所增加，表明針灸治療可改變URPL患者的T淋巴細胞亞群數量，降低其異常水平，從而降低流產發生率。另外，針刺可以通過激發經氣疏通經絡，從而達到活血化瘀、調理臟腑的作用。再有，針灸對于情志的調節作用也是有目共睹的，《針灸甲乙經》記載：“心澹澹而善驚恐，心悲，內關主之”，URPL患者因長期受疾病折磨多有情志不舒，憂思多慮，且有對再次妊娠發生流產的擔憂，腧穴中不乏調節情志、幫助抑制情緒低落的穴位，治療時可辨證取之。

3 小結

URPL因其病因不明現仍是臨床研究的熱點和難點，中醫治療本病有其獨特優勢，無明顯毒副作用，并且安全簡便，“預培其損”的指導原則對深入研究疾病的發病機制及與中醫證候的相關性為我們今后應用中醫藥治療URPL提供思路。大量的臨床研究表明中西醫結合治療本病是現階段提高妊娠結局的有效療法，而目前臨床對于本病的診斷和病因查找仍是難點。為了減少患者經濟和心理負擔，臨床醫生應該全面掌握本病的診斷及防治思路，切勿一知半解地診治貽誤患者病情。另外，中醫藥及針灸治療本病雖取得一定療效，但其作用機制仍有待進一步臨床研究。同時，本病患者為育齡期女性，本就容易憂思肝郁，加之病情紛擾多伴情志不遂、焦慮甚至抑郁等心理傷害，故臨癥時還應注重患者心理疏導，心身同治更能提高療效。