心房顫動發病炎癥機制的研究進展

蔡春雨 余電有，2 權里平 何斌 劉莉，2

(1右江民族醫學院，廣西 百色 533000；2右江民族醫學院附屬醫院)

心房顫動(AF)是一種常見的心律失常，指規則有序的心房電活動喪失，代之以快速且無序的顫動波，是嚴重的心房電活動紊亂，有一定的心臟性猝死風險，主要表現為心慌、心悸等不適，引起多種并發癥，腦栓塞疾病危害最大，造成患者認知功能下降、抑郁，往往需要反復住院治療，大大降低了生活質量，給社會帶來巨大經濟負擔，AF也是導致心力衰竭及腦血管疾病等相關疾病的主要原因之一，增加死亡風險〔1〕。據統計〔2，3〕歐洲成年人患病率2%～4%，中國人群發病率0.6%，其中≥75歲高達2.4%，80歲以上達10%～17%，集中發病年齡在65～85歲，約1/3的正常人一生中有發生AF的風險。目前的治療管理方案并不理想，節律和速率控制兩種方法的療效有限且副作用大。盡管射頻消融術已經成為有效的治療選擇，但不能應用于這一龐大患者群體的大多數〔4〕。因此，需進一步更好地探求AF的分子機制，以促進基于機制的新治療方法的發展，不斷尋求替代、安全、有效的治療方法。本文就AF炎癥機制的研究進展作一綜述。

1 重塑促進AF的生理機制

1.1AF的病理生理學和重塑作用概述 心房的電重構和結構重構及自主神經功能調節是AF的主要病理生理機理的表現形式，均受自主神經功能障礙、炎癥、壓力及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活等因素調節〔5〕。其中較常見的心律失常機制是折返和局灶性異位活動，AF的發生涉及心房異位觸發和易折返的基質，促進折返的心房基質的特征是心房心肌細胞的異常、纖維化變化和主要是非膠原沉積間質基質的變化〔6〕。研究證實，肺靜脈作為異位來源和折返區發揮著重要作用，是產生異位興奮并傳導沖動的解剖和生理基礎，而慢傳導和較短誘發電位會加速折返，而AF本身反復發作或連續心房刺激導致心房有效不應期(ERP)縮短且頻率適應性下降及心房傳導速度減慢，終將導致高頻長時間發作，并在重構過程中可誘發炎癥，從而使心律失常永久化即所謂的“AF引發AF”現象〔7〕。

1.2心房電重構中的信號系統 電重構病理生理學非常復雜，與心房重構的開始和持續有關的分子途徑有關，主要包括降低L型Ca2+電流、增加內向整流K+電流及連接心肌細胞的縫隙連接蛋白(Cxs)通道的異常表達和分布〔7〕。心房動作電位(AP)的形態是心房電生理的重要決定因素，AP上升的去極化電流(INa，由NaV1.5通道攜帶)，其改變有助于AF的發生和維持〔8〕。異位活動主要是由于Ca2+處理異常導致早期和延遲后去極化(分別為EADs和DADs)。DADs由異常肌漿網(SR)Ca2+泄漏和舒張期SR Ca2+釋放(SCaEs)通過Ryanodine受體2型通道(RyR2)產生，并由增加的SR Ca2+負荷和RyR2功能障礙促進，SCaEs激活1型鈉鈣交換器(NCX1)，產生瞬態向內電流(Iti)，導致膜去極化，當DAD達到閾值，即觸發異位AP。而EADs通常發生在心房肌細胞復極化延遲或延長導致動作電位時程(APD)增加時，允許ICa、L通道從失活恢復和重新激活，導致異位活性的產生〔9〕。

1.2.1縫隙連接重塑 心房縫隙Cxs主要是Cxs40和Cxs43，Igarashi等〔10〕研究發現縫隙連接功能的改變對AF誘導的重塑有重要作用，主要表現在Cxs40和Cxs43基因轉移保持傳導速度并預防AF。與組織纖維化和(或)Cxs異常相關的傳導障礙易導致折返，短暫的不應期是一個潛在因素，特別是在具有加速心房復極的基因變異個體中〔11〕。同時縫隙連接Cxs離子通道中的基因變異損害傳導與AF有關，研究以AF患者Cxs40A96S 突變為模型，發現房性心動過速可抑制Cxs40的表達，提示小鼠心房傳導速度下降并發生誘導性AF持續發作，表明AF是一種基因異質性疾病〔12，13〕。

1.3心臟的結構重構 結構重塑的特征是心房增大和組織纖維化，細胞間纖維化阻礙心房傳導，影響心房壁細胞因子的電信號傳導從而導致AF的持續〔8〕。氧化應激和炎癥機制參與了大多心血管疾病的發生并導致心房重構，其中心房大小是多回路折返發生的一個特別重要的決定因素〔14〕。研究表明，充血性心力衰竭(CHF)是心房重塑的強促進劑，可促進AF，導致心房組織纖維化，通過干擾心肌細胞的局部心房傳導，同時心房擴大可發生在房性心動過速和CHF相關的重構中，并且是AF維持的一個重要臨床預測因素〔15〕。

1.3.1心房重構中的信號通路 心房纖維化是由成纖維細胞增殖和分化為分泌膠原的肌成纖維細胞引起的，這一過程主要通過激活血管緊張素(Ang)Ⅱ、轉化生長因子β1相關受體(TGFβ1R)，并通過絲裂原激活各種激酶途徑導致增殖誘導和分化促進信號的基因轉錄增強〔16〕。為闡明其參與誘導心臟纖維化的細胞特異性信號通路，Yang等〔17〕經體外動物實驗給予AngⅡ，AngⅡ受體可介導CD44可通過刺激腫瘤壞死因子(TNF)-α/核轉錄因子(NF)-κB/IκB信號通路增加巨噬細胞遷移，增強肌成纖維細胞增殖，誘導心肌纖維化的發生。一項研究〔18〕利用心臟磁共振成像，發現與健康對照相比，肥厚性心肌病患者的心房擴大與左房纖維化水平增強同時發生，表明心房結構重構可導致房性心律失常發生的增強。Jansen等〔19〕發現氧化應激與糖尿病有關，它可以通過上調促纖維化信號通路及改變細胞電生理學來促進心房重構。可見AF的風險不是恒定的，伴隨條件的時間變化增加了AF動力學的復雜性。這些危險因素和機制之間的動態交互作用對未來研究和臨床實踐有重要意義。

2 AF的發病機制

2.1炎癥標志物與AF 眾多炎癥生物標志物中，大量研究數據支持C反應蛋白(CRP)可作為預測心血管事件的可靠和獨立的風險標志物，提出CRP可能有助于動脈粥樣硬化的形成〔20〕。Marott等〔21〕通過橫斷面研究提出了血漿CRP升高與AF風險增加密切相關。鑒于目前AF的高發病率和復發率，針對炎癥因子與AF風險的較全面薈萃分析表明，一些炎癥因子〔如CRP 、白細胞介素(IL)-6〕升高會導致AF發生及導管消融AF復發的風險更高〔22〕。另有研究發現，AF持續時間越長，CRP水平越高，心房結構重塑越明顯，CRP還被證實與已建立的臨床中風風險分層模式(CHADS2，SPAF)呈正相關，在中風中高風險患者中其水平最高，IL-6在具有發生腦卒中危險的AF患者中顯著升高〔23〕。炎癥反應的介質可以改變心房電生理和結構基質，從而增加AF易感性。相關生物標志物可以預測AF風險和AF消融后的預后，而誘發和維持AF的因素可能是不同的。

2.2AF與炎癥反應 炎癥可改變心房電生理和結構，增加對AF的易感性，纖維化是結構重塑的標志，是AF的重要底物〔24〕。TGF-β早被研究證實作為一種促纖維化細胞因子，其過表達會增加心房纖維化和AF易感性〔25〕。Rahmutula等〔26〕之后證實對TGF-β1刺激纖維化的不同反應部分是由心房中利鈉肽清除(NPR-C)受體的介導，其缺失會減弱心房纖維化和AF的發生。炎癥可能主要通過炎癥介導氧化應激和細胞凋亡等多種病理過程促進AF，同時與AF相關的主要心血管危險因素和條件均與炎癥有關，還可調節鈣穩態和連接素，與AF和不同心房傳導的觸發因素有關〔27〕。諸多研究證實了炎癥和AF的相關性，以炎癥標志物增加為特征，全身和心臟局部炎癥均與AF風險相關，抗感染治療可降低其發病風險。

2.3炎癥影響相關炎癥通路介導AF的發生

2.3.1NF-κB與AF NF-κB是一種轉錄因子，其激活與多方面的生物功能有關，包括炎癥、應激、細胞增殖、遷移和腫瘤血管生成〔28〕。有研究表明相比竇性心律，AF患者左心房中Toll樣受體(TLR)4、髓樣分化因子(MyD)88、NF-κB和磷酸化NF-κB的表達均增加〔29〕。研究表明〔30〕TNF-α信號激活也通過NF-κB和p38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活參與了耐力運動誘導的AF模型，結果表明炎癥細胞因子TNF-a參與了運動性心房重構。炎癥因子TNF-α通過激活TGF-β/Smad2/3信號誘導心房纖維化的發病機制〔31〕。

2.3.2NLRP3炎癥小體與AF NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白(NLRP)3炎癥小體最早被發現是調節先天免疫的關鍵炎癥信號復合體，其在免疫細胞中的功能是促進炎性小體的寡聚，進而激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-1而引起IL-1β和IL-18釋放，但否影響心臟電生理功能尚未確定〔32〕。直到Yao等〔33〕首次證明在AF患者和接受心動過速起搏的犬的心房心肌細胞中，增加NLRP3活性，同時以敲除心肌細胞小鼠為例同樣發現NLRP3炎性小體增加，該炎癥小體的激活增強了參與AF發生的關鍵離子通道亞基(RyR2，Kv1.5，GIRK1和 GIRK4)的mRNA表達，并發現選擇性炎性體抑制劑MCC950、aav9介導的shRNA基因轉移抑制了NLRP3的表達或通過NLRP3基因敲除抑制AF的發生。NLRP3炎癥小體信號通路建立了一種與AF發病機制相關的新的病理生理作用，并建立了抑制NLRP3作為一種潛在的AF治療靶點。可見，炎癥和纖維化是相互關聯并可能有共同的信號級聯。

多項研究表明炎癥是AF的一個驅動因素的觀點。炎癥相關AF的機制包括炎癥誘導的電生理特性的改變、早期和晚期去極化后的啟動、心臟結構重構和發生纖維化。這些炎癥因子誘導異位活動和再入的發生，有助于AF的起始和維持。然而，不同炎癥因子對不同類型和持續時間的AF有不同的影響，隨著研究的不斷深入相信會有更多與AF相關的炎癥因子被發現。

2.4氧化應激參與AF發生的機制 AF與氧化應激和心房肌細胞Ca2+處理異常有關，導致心房重構〔34〕。腎素-血管緊張素系統是導致AF產生活性氧(ROS)的途徑之一，AngⅡ激活還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，導致ROS增加，心房纖維化以ROS增加為標志，其中ROS是關鍵信號通路和轉錄因子NF-κB的主要激活因子，升高的AngⅡ有利于AF發生〔35〕。鈣離子/鈣調素依賴性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ是心律失常信號分子通路中的重要環節，氧化應激誘導的活化CaMKⅡ將導致RyR2磷酸化，并明顯引起肌質網鈣大量釋放〔36〕。另有研究發現，氧化應激激活磷酸化CaMKⅡ的應激活化蛋白激酶(JNK)2，導致其活性增加，JNK2激活上調CaMKⅡ表達，進一步促進CaMKⅡ介導的心律失常發生〔37〕。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)與左心房大小之間存在顯著相關性，且在多變量分析中仍具有顯著相關性，其中左心房的擴張是ox-LDL的唯一預測因素，提示左心房擴張可預測這些患者的氧化應激狀態〔14〕。CD36作為跨膜蛋白，在人體中廣泛分布，臨床上在多種疾病的生理病理過程中發揮作用，Wang等〔38〕研究發現在非瓣性AF中，CD36介導ox-LDL觸發血小板活化，絲裂原活化蛋白激酶(MKK)4/JNK2信號通路可能參與了這一過程，血小板CD36可能是預防非瓣膜性AF血栓形成前狀態的潛在靶點。Chen等〔39〕研究發現，AF期間快速心房激活可通過CD44/NADPH氧化酶(NOX)4信號傳導進一步促進氧化應激，證明CD44是AF抗氧化治療的潛在靶點。以上研究結果提示AF患者心房氧化損傷在電生理重構中發揮重要作用。

目前的證據表明，AF的發病機制是多因素的。電重構導致的心房自律性降低和AP持續時間的縮短似乎是AF自我延續的部分原因。盡管電重構是一個可逆的過程，但對其易感性需要更長的時間來恢復。以間質纖維化和細胞變性為特征的結構重塑提供了一種促進折返回路和AF的易感底物。然而在不同的條件和疾病中，心房重構的細胞和分子基礎是不同的，同時更多臨床證據表明炎癥通過可能涉及細胞變性、凋亡及之后的心房纖維化參與AF的發生。因此，進一步研究誘發AF發生和持續發展的病理生理機制是發展靶向治療模式的基石。

3 AF血栓形成的發病機制

AF血栓形成是多種病理生理機制共同的結果，主要包括內皮功能障礙、左心耳血流模式異常、血液的促凝血特性、炎癥、心房纖維化和心房心肌的結構改變〔40〕。AF被更多證實是一系列炎癥及代謝紊亂的結果，通常以心外膜脂肪分布紊亂促炎狀態傳遞到鄰近心肌，影響左心房功能形成心房肌病，其特點是冠狀動脈微血管功能障礙、心肌纖維化和心房功能損害，臨床上最常表現為AF，并可導致肺靜脈高壓和血栓栓塞性腦卒中的發生〔41〕。研究證實炎癥相關心房肌病患者可能對AF的速率或節律控制策略反應不佳，但抗凝對于降低血栓栓塞性腦卒中的風險至關重要〔42〕。一項大規模隨機對照試驗提示在AF患者中，與口服藥物相比，導管消融治療并沒有顯著降低腦卒中風險〔43〕。AF患者體內活化的炎性細胞及炎性介質可能加劇了內皮細胞破壞并激活了血小板，形成了血栓前表型，在血脂異常情況下，CD36可以通過激活氧化還原敏感信號分子(ERK)5導致血栓形成，并與ox-LDL結合后啟動促凝機制形成纖維蛋白，加速動脈血栓形成〔44〕。CD36參與調控的代謝紊亂相關疾病，常伴隨著嚴重的炎癥反應，而在AF中二者之間相互作用分子機制還未被完全揭示。

4 炎癥與血栓的相互關系

研究已發現炎癥因子是促進血小板活化、損害內皮功能并導致血栓前狀態，伴廣泛組織炎癥參與AF過程〔45〕。最初在左房超聲心動圖AF患者中發現CRP水平升高，提示炎癥反應與內皮功能密切相關〔14〕。炎癥是心房纖維化的基礎，這些不適應成分的復雜相互作用，造成了心房重構進展的惡性循環，維持AF和增加血栓形成性〔46〕。高遷移率族蛋白(HMG)B1是一種高度保守的調節免疫反應的重要炎癥介質，可通過與各種膜受體結合而參與脂代謝及炎癥的發生〔47〕，并招募MyD88，導致NF-κB的易位和效應因子的激活，導致血小板活化和血栓形成〔48〕。Wu等〔49〕研究發現，陣發性AF或持續性AF患者血清HMGB1濃度升高。HMGB1基因多態性與冠狀動脈搭橋術(CABG)術后AF風險相關〔50〕。Xu等〔51〕研究通過調整了心臟和心臟外的炎癥變量后發現，HMGB1通過 MyD88/ NF-κB途徑參與AF患者的血栓形成，并發現AF血栓組中經典炎癥因子(即IL-1b、IL-6和TNF-α)的 mRNA表達增加，進一步證實了AF中心房血栓形成與炎癥之間存在相關性。最近血管內皮功能障礙、AF和腦卒中之間的聯系被更多強調，共同的危險因素包括與心外膜或微血管內皮功能障礙相關的心肌缺血、遺傳易感性、血管剪切力和常見的通路生物標志物，最終導致系統性炎癥或氧化應激增加。血管內皮功能障礙作為AF獨立危險因素可能介導加重AF腦卒中的發生〔52〕。炎癥和纖維化可直接增強心房心內膜的血栓形成〔41〕。然而，炎癥是否是直接導致AF血栓形成的關鍵因素還需要未來更多研究證實。

5 AF的炎癥治療管理

炎癥級聯反應誘導心肌纖維化改變，是不斷炎癥刺激導致的心律失常過程。治療的主要在抑制炎癥級聯反應的生物制劑和免疫調節劑上。炎癥信號通路通過轉錄或轉錄后機制相互作用，抑制其調控的節點可能是有效治療AF必要條件。目前只有少數炎癥標志物被研究用于AF，并已在不同疾病類型的不同人群中進行了評估〔22〕。也許對廣泛的AF患者采用多標記方法可能會在這一領域提供更好的見解，比如CaMKⅡ激活、氧化應激和炎癥信號，特別是與NLRP3炎癥體有關等信號分子為例作為各種AF發生發展的中心環節被反復提出，未來可能會作為潛在治療目標被優先考慮。而預防主要包括個人、醫療保健和社會層面的干預，其中生物標志物、組學、電子健康和人工智能研究等對完善AF風險預測和治療至關重要，將有助于改善AF預防和管理，為AF的治療提供可能〔53〕。

綜上，AF是一種高流行的多機制疾病，其中炎癥反應和氧化應激是導致AF發生發展及血栓形成的重要危險因素。現階段復律、控率及抗凝預防血栓栓塞治療仍然是首要的基礎治療方法，從疾病關聯到具體機制的診療轉變仍面臨重大挑戰。因此進一步完善AF的發病機制將最終有助于識別新的治療靶點，并使這種常見心律失常的風險分層更精確，相信隨著研究的不斷深入，未來會有更安全有效、理想的個性化治療被應用于臨床。