2型糖尿病患者合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變的危險因素meta分析

陳麗娟 蘇志強 林澤雅 蔡媛

1 漳州衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院眼視光教研室，漳州 363000；2 漳州市第二醫(yī)院眼科，漳州 363000；3天津醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院，天津 300070

糖尿病病因多樣，近年來在全球范圍內(nèi)發(fā)病率劇增。據(jù)統(tǒng)計，2019年全世界患有糖尿病的成年人數(shù)量為4.63億，是1980年的4.29倍，其中95% 為2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。隨著國民生活水平的不斷提高，我國糖尿病患者的發(fā)病率日益增高，其并發(fā)癥糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的患病率也呈現(xiàn)出逐年上升趨勢。DR 是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一，常造成患者視力下降甚至不可逆性失明。目前對DR 尚缺乏有效的治療手段。因此對T2DM 患者發(fā)生輕度DR 的危險因素進行早期識別，尋找對DR有預(yù)測和診斷價值的指標具有重要的臨床意義。近年來，國內(nèi)外研究學(xué)者總結(jié)了T2DM 并發(fā)DR 的多種危險因素，但因危險因素不全和樣本量較少等影響，也未見相關(guān)的系統(tǒng)性評價，故本研究通過Stata/SE 16.0軟件，對T2DM 合并DR 發(fā)生的危險因素進行meta 分析，以期為臨床開展T2DM患者發(fā)生DR的預(yù)防、管理提供依據(jù)。

資料與方法

1.meta分析文獻檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫。本研究采用主題詞和自由詞結(jié)合檢索。中文檢索詞包括“2 型糖尿病”“糖尿病性視網(wǎng)膜病變”“糖尿病視網(wǎng)膜病變”“危險因素”“影響因素”。英文檢索詞包括“type 2 diabetic patients”“diabetic retinopathy”“risk factor”。篩選T2DM并發(fā)DR患者危險因素的病例對照、隊列研究，并使用Stata/SE 16.0 軟件進行meta 分析。檢索時限為數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年5月1日。

2.文獻納入與排除標準

2.1.納入標準（1）本研究檢索時限內(nèi)國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于T2DM 并發(fā)DR 危險因素的隊列或病例對照研究；（2）研究對象為2型糖尿病患者（年齡≥18歲）；（3）隊列或病例對照研究的病例組和對照組群體均為同一醫(yī)療機構(gòu)同期確診的T2DM 患者；（4）文獻數(shù)據(jù)完整，原始數(shù)據(jù)可提供或可轉(zhuǎn)化為WMD/SMD值及95%CI；（5）可以獲取中、英文全文的文獻。

2.2.排除標準（1）非中、英文文獻；（2）重復(fù)報道的研究；（3）無法提取有效數(shù)據(jù)、存在數(shù)據(jù)不全、未對影響因素統(tǒng)計學(xué)分析的研究；（4）紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分＜6 分可靠性低的文獻；（5）會議報道、科技成果、綜述類、系統(tǒng)評價文獻。

3.文獻篩選和資料提取

由2 名研究者獨立完成文獻檢索、篩選和信息提取，首先通過閱讀題目和摘要排除與主題不相關(guān)文獻，再詳讀全文確定最終納入的文獻。若文獻與主題相關(guān)，但數(shù)據(jù)不全，則應(yīng)與作者聯(lián)系。若無法提供相應(yīng)數(shù)據(jù)，則該文獻舍去。2 名研究者出現(xiàn)疑問或意見分歧，由第3 名研究者協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括第一作者、年份、研究地點、研究類型、研究例數(shù)、相關(guān)危險因素等數(shù)據(jù)。

4.文獻質(zhì)量評價

2 名研究者采用NOS 獨立對納入研究的文獻進行質(zhì)量評價。NOS 總分9分，包括4 個研究對象選擇條目（各1 分），1 個組間可比性條目（2 分）和3 個結(jié)果測量條目（各1 分）。文獻質(zhì)量評價總分≥6分，說明為高質(zhì)量研究。2 名研究者意見有分歧時，則與第3名研究者協(xié)商解決。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata/SE 16.0 軟件進行meta 分析，以連續(xù)性變量均數(shù)差（WMD/SMD）、95%CI為效應(yīng)指標，檢驗水準α=0.05。當(dāng)異質(zhì)性檢驗I2＜50%，P≥0.1，提示研究同質(zhì)性較高，采用固定效應(yīng)模型。反之，選擇隨機效應(yīng)模型。通過敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，采用Egger’s檢驗文獻發(fā)病偏倚情況。

結(jié)果

1.文獻檢索及質(zhì)量評價結(jié)果

共檢索文獻3 793篇，經(jīng)過仔細逐層篩選，最終納入59 個病例對照研究。文獻篩選流程見圖1。文獻發(fā)表時間為2004 年至2022年，選取NOS 評分≥6分，共59 篇文獻，樣本量共計27 926例，其中病例組共10 257例，對照組共17 669例。納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入59篇文獻的基本特征

2.meta分析結(jié)果

異質(zhì)性檢查結(jié)果顯示，舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的相關(guān)文獻間不存在顯著異質(zhì)性（均P≥0.1），故采用固定效應(yīng)模型；糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓（SBP）、三酰甘油（TG）、同型半胱氨酸（Hcy）、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、空腹血糖（FPG）、尿素氮（BUN）、血尿酸（SUA）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）納入的各因素相關(guān)文獻間存在顯著性異質(zhì)性（均P＜0.10），故采用隨機效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果顯示，糖尿病、高血壓、高血脂癥、高尿酸、高BUN、高CRP、高RBP4 是T2DM 患者合并DR 的危險因素。見表2。

表2 T2DM患者合并DR的危險因素meta分析結(jié)果

3.敏感性分析

通過剔除單個研究方法進行敏感性分析，結(jié)果顯示CRP 異質(zhì)性強。重復(fù)閱讀文獻對比后，發(fā)現(xiàn)劉寧的CRP 測定方法與其他3 個文獻不同，將其剔除后，剩余3 個文獻結(jié)果（WMD=1.52，95%CI0.46～2.58），95%CI包括1.34，與原合并結(jié)果一致，說明結(jié)果穩(wěn)定。通過剔除單個研究方法進行敏感性分析，其余各危險因素合并結(jié)果變化均不顯著，說明meta分析結(jié)果具有穩(wěn)健性且可信度高。

4.發(fā)表偏倚

本研究采用Egger’s檢驗及漏斗圖分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示糖尿病病程、HbA1c、SBP可能存在發(fā)表偏倚，而其他因素?zé)o明顯發(fā)表偏倚。結(jié)果見表3。

表3 納入59篇文獻的敏感性分析及偏倚檢驗結(jié)果

討論

糖尿病可引起眼底視網(wǎng)膜微循環(huán)異常，視網(wǎng)膜缺血缺氧和新生血管形成，后期可導(dǎo)致增殖性血管病變，出現(xiàn)玻璃體積血、黃斑水腫和牽拉性視網(wǎng)膜脫離等。DR 因高致盲率已成為當(dāng)今社會的最突出公共衛(wèi)生威脅之一。Yau等［61］研究顯示超過33%的糖尿病患者有并發(fā)DR 的跡象。在全世界有近2.85億的糖尿病患者，而我國有9 240萬成人糖尿病患者，其中43%已并發(fā)DR，嚴重降低患者生存質(zhì)量。本研究共納入14 個危險因素，通過深入探究各個危險因素與DR 的相關(guān)性，進一步分析發(fā)病機制，對可防可控的因素，如HbA1c、FPG、TG 等加以預(yù)防和控制，有助于改善DR 的預(yù)后。

1.糖代謝與T2DM合并DR的關(guān)系

高血糖是T2DM 的主要特征，目前認為高血糖產(chǎn)生的葡萄糖毒性產(chǎn)物（例如不成對電子的自由基）以及其對細胞信號通路的影響，機體氧化反應(yīng)水平增加，血管內(nèi)皮受損，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，進一步引起毛細血管管腔狹窄和血流改變，是其導(dǎo)致DR 的主要發(fā)病機制［62］。DR 發(fā)生的根本原因是糖尿病患者的糖代謝發(fā)生紊亂，在高糖的體液環(huán)境下，患者的視網(wǎng)膜毛細血管堵塞，基底膜增厚，從而出現(xiàn)微血管損傷表現(xiàn)。HbA1c 反映的是患者測定前2～3 個月平均血糖水平，體現(xiàn)糖尿病患者既往血糖控制水平。秦飛［9］研究顯示HbA1c 是唯一能同時獨立影響T2DM 合并DR 患者不同病情變化結(jié)局的危險因素。Wang等［63］研究表明HbA1c每上升1%，T1DM 和T2DM 患者并發(fā)DR 的風(fēng)險分別增加20%、30%，這說明高HbA1c 是DR 發(fā)生的危險因素。沈旻倩等［8］研究證實高FPG、高HbA1c 是DR 發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。本研究顯示FPG（WMD=1.82，95%CI1.17～2.47）、HbA1c（WMD=1.32，95%CI1.03～1.61）是T2DM 合并DR 的危險因素，與之一致。

2.脂代謝與T2DM合并DR的關(guān)系

由于血脂與血糖水平密切相關(guān)，血脂水平高，其血糖水平也較高，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增加。高血脂癥會引起體內(nèi)過多的脂質(zhì)氧化物產(chǎn)生，血液黏稠度增加，糖尿病患者微血管病變進一步加重。本研究顯示TG、LDL-C、Hcy 均為T2DM 合并DR 的危險因素。王霞娟等［19］研究發(fā)現(xiàn)T2DM 合并TG 升高的患者其DR 發(fā)病率是TG 水平正常T2DM 患者的1.37 倍。王智勇等［64］研究發(fā)現(xiàn)，TG 和LDL-C 水平與DR呈正相關(guān)，而且TG/LDL-C 值是DR 發(fā)生黃斑水腫的危險因素。

Hcy 可增強機體的氧化應(yīng)激水平，引起血管反應(yīng)性損傷，是心血管疾病、外周血管疾病的危險因素。Gupta等［65］在建立的高Hcy 血癥動物模型中觀察到眼部血流動力學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜細胞增殖和脈絡(luò)膜新生血管形成。Srivastav等［66］觀察到高Hcy血癥的DR 患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。可見，血脂水平會影響患者的血糖情況，在DR 的防治過程中，不僅要控制血糖還同時要監(jiān)測血脂指標，使其維持在正常范圍。

3.高血壓與T2DM合并DR的關(guān)系

高血壓環(huán)境下，視網(wǎng)膜長期處于高灌注狀態(tài)，網(wǎng)膜血管對血壓變化的敏感度增加，血壓升高或波動會引起視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮損傷［67］。Ahmed等［68］研究認為高血壓是DR發(fā)生的獨立危險因素之一。高瑋等［30］研究顯示SBP 每增加1 個單位，T2DM 患者發(fā)生DR 的風(fēng)險增加1.191倍，DBP 每增加1 個單位，則增加1.124 倍。Leske等［69］一項關(guān)于高血壓、高血糖、DR 的9 年發(fā)病率研究，糖尿病并發(fā)高血壓患者經(jīng)過控制血壓，DR 發(fā)生相對風(fēng)險下降50%，而SBP 每增加10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），DR 相對風(fēng)險上升30%。本研究顯示，SBP（WMD=6.45，95%CI4.91～8.00）、DBP（WMD=4.70，95%CI3.57～5.84）是T2DM 合并DR 的危險因素，與之一致。

4.腎功能與T2DM合并DR的關(guān)系

本研究顯示BUN、尿微量白蛋白（mAlb）和SUA 是T2DM 合并DR 的危險因素。DR 與糖尿病性腎病是糖尿病在不同器官微血管性病變的表現(xiàn)，具有相似的病理基礎(chǔ)。BUN 和mAlb 是2 種重要的腎功能指標，臨床研究表明BUN和mAlb 是大血管疾病的重要預(yù)測指標值，其水平升高可能對糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有促進作用，這說明腎功能與糖尿病并發(fā)癥具有相關(guān)性。李翠萍和陳松［70］研究發(fā)現(xiàn)，高血清BUN 水平的T2DM 合并DR 患者的視網(wǎng)膜纖維層厚度變薄。高瑋等［30］研究發(fā)現(xiàn)，BUN 每增加1 個單位可使T2DM 合并DR 的發(fā)生風(fēng)險增加1.391 倍。多項臨床研究也發(fā)現(xiàn)BUN 與DR 有關(guān)［71］，這與本研究結(jié)果一致。糖尿病患者尿蛋白陽性提示微血管內(nèi)皮細胞功能異常，有廣泛的微血管性病變發(fā)生。鄧啟鳳等［38］發(fā)現(xiàn)T2DM 合并高mAlb 患者DR 的發(fā)病率是正常腎功能T2DM 患者的2.01 倍。Hammes等［72］研究發(fā)現(xiàn)，mAlb是DR的強風(fēng)險預(yù)測因子。

隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥患病率越來越高。既往研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與T2DM、高血壓、心血管疾病等疾病密切相關(guān)［73］。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)SUA 是DR 發(fā)生的獨立危險因素［74］。本研究發(fā)現(xiàn)SUA（WMD=60.45，95%CI20.63～100.27）是T2DM 并發(fā)DR 的危險因素，與之一致。SUA 可能通過增加機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制色素上皮衍生因子保護視網(wǎng)膜血管的作用、促進視網(wǎng)膜新生血管產(chǎn)生、加重胰島素抵抗等促進DR的發(fā)生以及病情發(fā)展［71］。因此，T2DM 合并DR 患者一旦發(fā)現(xiàn)mAlb，應(yīng)密切關(guān)注DR病情，防止其進一步進展加重。

5.其他危險因素與T2DM合并DR的關(guān)系

糖尿病是一種低度慢性的炎癥性疾病，CRP 主要由白細胞介素-6（IL-6）介導(dǎo)產(chǎn)生的，而IL-6 已被證實屬于T2DM 的獨立危險因素。進來研究發(fā)現(xiàn)，CRP與糖尿病微血管病變、DR 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［75］。CRP 可引起T2DM 患者胰島素抵抗癥狀加重，使得炎性細胞表達水平增高；同時，T2DM 患者脂代謝異常引起CRP 釋放增加，患者血清CRP進一步增高，從而促進DR發(fā)生和發(fā)展的惡性循環(huán)。李丹玲［76］研究顯示T2DM 患者血清CRP 升高患DR 的風(fēng)險是無CRP 升高患者的8.5 倍。本研究顯示CRP（WMD=1.34，95%CI0.55～3.14）是T2DM 并發(fā)DR 的危險因素，這與國內(nèi)眾多研究一致，提示DR與炎性反應(yīng)相關(guān)。

RBP4屬于分泌型視黃醇結(jié)合蛋白，是一種存在于血液中的脂肪細胞因子。一般由肝臟、脂肪組織分泌，與全反式維生素A（全反式視黃醇）結(jié)合，并將其從肝臟轉(zhuǎn)運至靶細胞［77］。在視網(wǎng)膜上，RBP4與RBP4受體結(jié)合后，能夠?qū)⒁朁S醇釋放至視網(wǎng)膜上，對維生素A 發(fā)揮生理功能起到關(guān)鍵作用。DR 是由微小血管損傷導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥，T2DM 患者體內(nèi)氧化反應(yīng)水平升高，損傷血管內(nèi)皮，進而破壞血-視網(wǎng)膜屏障，繼而引起血管血流改變和毛細血管官腔狹窄等促進DR 的發(fā)生發(fā)展［73］。Yang等［78］表明RBP4 與胰島素抵抗發(fā)生關(guān)系密切。Takebayashi等［79］報道發(fā)現(xiàn)，RBP4經(jīng)由胰島素介導(dǎo)的途徑導(dǎo)致血管舒張功能的一氧化氮（NO）生成減少，參與血管內(nèi)皮細胞受損的機制。推斷血清RBP4水平與DR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。李丹玲［76］發(fā)現(xiàn)高血清RBP4水平的T2DM 患者發(fā)生DR的風(fēng)險是非升高患者的11倍，這說明在DR 的發(fā)生發(fā)展中RBP4 起到重要作用。本研究meta 分析 結(jié)果顯示RBP4（WMD=12.28，95%CI7.20～17.37）是T2DM 合并DR 的危險因素，與之相符。高翔［80］研究表明，糖尿病病程每增加1年，約有7.8%的T2DM 患者發(fā)生DR，病程在10 年以上較病程在5 年以下者患DR 的危險性增加3.93 倍。本研究顯示，糖尿病病程（WMD=3.91，95%CI3.36～4.47）是T2DM 合并DR 的危險因素，與Del Ca?izo Gómez等［75］的研究相似。由此可見早期糖尿病篩查尤為重要。

研究調(diào)查3 867 例新診斷糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)年齡增加5歲，DR 發(fā)生率增加22%［81］。李征［39］研究發(fā)現(xiàn)T2DM 的發(fā)病年齡與DR 存在明顯相關(guān)，年輕發(fā)病的T2DM 并發(fā)DR 的風(fēng)險顯著高于年長發(fā)病患者，這與國內(nèi)外眾多研究結(jié)果一致［15］。而甘柳珠等［82］研究發(fā)現(xiàn)年齡與DR發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。本研究年齡（WMD=3.74，95%CI1.91～5.58）是T2DM 并發(fā)DR 的危險因素。非糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的平均年齡明顯低于DR組患者。年長者可能全身血管硬化、變細改變較年輕者明顯，血管脆性增大，發(fā)生微血管病變增加；還有T2DM 發(fā)病隱匿，年長者的潛在糖尿病病程可能較年輕者長。

綜上所述，糖尿病、高血壓、高血脂癥、高尿酸、高BUN、高CRP、高RBP4 是中國人群糖尿病患者合并DR 的主要影響因素。在積極控制血糖、血脂水平的同時，應(yīng)積極增加機體的胰島素敏感性，嚴格控制血壓，監(jiān)測血RBP4水平，降低SUA、BUN、mAlb 水平，從而延緩DR 及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

本研究分析的樣本量大，涉及危險因素較全面，敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定，對指導(dǎo)臨床DR診療的意義較大。本研究主要存在以下不足：（1）納入的研究均為病例對照研究，因果關(guān)系論證強度相對較弱，容易收到混雜偏倚的影響。（2）本研究結(jié)果提示各研究因素之間的異質(zhì)性較大，可能與納入DR 患者為不同地區(qū)、不同等級的醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)生主觀性診斷差異有關(guān)；本研究納入DR 患者多為醫(yī)院患者，有的文獻組間樣本量差異較大，可能影響研究結(jié)果。（3）本研究僅分析了納入文獻≥3篇的影響因素，因此有多個影響因素未統(tǒng)計，可能對研究結(jié)果有一定影響。受納入研究文獻樣本數(shù)量及質(zhì)量的影響，今后還需更為全面、細致、更具針對性的研究來分析DR的影響因素。

作者貢獻聲明陳麗娟：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，獲取研究經(jīng)費；蘇志強：分析/解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析；林澤雅：采集數(shù)據(jù)；蔡媛：采集數(shù)據(jù)