二十碳五烯酸軟膠囊治療高脂血癥的療效及對血清TNF-α、ADPN、Hcy水平的影響

呂文英 馮虹 陳興興 成龍,3

1北京東城區朝陽門社區衛生服務中心，北京 100010；2遵義醫科大學藥學院，遵義 563006；3赤峰學院，赤峰 024000

二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）是人體必需ω-3 多不飽和脂肪酸，因具有降血脂、降血糖等廣泛的活性而備受關注，研究顯示EPA 通過多種機制抑制動脈粥樣硬化的發生和發展，為治療動脈粥樣硬化性心血管疾病提供新選擇［1-5］。二十碳五烯酸乙酯膠囊（Vascepa）于2012 年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，輔助飲食控制，用于嚴重高三酰甘油血癥（≥500 mg/dl）成人患者降低三酰甘油（TG）水平，2019 年FDA 又批準其新適應證，用于最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于TG水平升高（≥150 mg/dl）、存在心血管疾病或糖尿病、有2 個或更多心血管疾病危險因素的成人患者，降低心肌梗塞、中風、冠狀動脈血運重建需要住院治療的不穩定性心絞痛的風險。本文擬考察EPA軟膠囊對中國高脂血癥患者人群的臨床干預效果，初步評估其在中國患者人群中的臨床療效和安全性，為臨床應用提供證據。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機對照試驗。前瞻性篩選2018 年6 月至2019 年12 月在北京東城區朝陽門社區衛生服務中心心血管科門診就診的108 例原發性高脂血癥患者，入組患者按血脂水平隨機分為兩組，采用隨機數字表法，每組54例，試驗結束后，脫落2 例。研究組52例，其中男17例，女35 例；年齡45～65（57.85±5.10）歲；對照組54例，其中男19例，女35 例；年齡46～64（56.69±6.27）歲；兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究符合《赫爾辛基宣言》的基本原則。

2.診斷標準

血脂異常診斷參照《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》［6］：總膽固醇（TC）≥5.2 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L或TG ≥1.7 mmol/L。

3.納排標準

（1）納入標準：①符合血脂異常的診斷參照《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》診斷標準［6］；②年齡18～65 歲；③最近2 個月內未接受降血脂的對癥西醫治療；④2 周內未服用中成藥、中草藥或接受針灸治療；⑤患者知情同意，并簽署知情同意書。（2）排除標準：①妊娠或哺乳期婦女，過敏體質或對本受試樣品過敏者；②合并有心、肝、腎和造血系統等嚴重疾病，精神病患者；③近兩周曾服用調脂藥物，影響到對結果的判斷者。（3）剔除及脫落標準：①未按規定完成治療和/或資料不全等者；②研究過程中發生嚴重不良反應或自行退出者；③入組后發現不符合納入標準者或治療完成后失訪者；④治療過程中口服其他中成藥或接受其他中醫治療者。

4.治療方案

研究組接受EPA 軟膠囊（制劑由美國加州健康管理研究中心提供，每日2次，每次1粒，1.0 g/粒）治療，連續服用60 d。EPA 軟膠囊內容物為淡黃色油狀物［EPA 含量≥45%，二十二碳六烯酸（DHA）含量≥10%］，陰涼密閉保存。對照組接受外觀相同的安慰劑軟膠囊（制劑由美國加州健康管理研究中心提供，每日2次，每次1 粒）治療，連續服用60 d。安慰劑由對應的藥用輔料制成，不含高純度的魚油提取物，內容物為淡黃色油狀物，陰涼密閉保存。同時對兩組患者進行常規的患者健康教育和運動、飲食指導。

5.觀察指標

（1）脂代謝指標：采用全自動生化分析儀（AU-5800，美國貝克曼庫爾特）檢測治療前后血清TG、TC、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。（2）血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂聯素（ADPN）及同型半胱氨酸（Hcy）水平變化：抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，用3K-15 型低溫離心機以4 000 r/min 離心10 min，離心半徑13.5 cm，分離血清，置于-20 ℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附實驗測定TNF-α、ADPN 水平（TNF-α 試劑盒購自美國R＆D 公司，ADPN 試劑盒購于中國伊萊瑞特生物科技有限公司）。血清Hcy 水平用西門子全自動生化分析儀（ADVIA1800），Hcy（酶循環法）試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司。采用單向免疫擴散法檢測載脂蛋白（Apo）A1、ApoB。（3）安全性評價：治療前后檢測血尿便常規、肝腎功能及血壓，記錄治療期間出現的不良事件。全自動血球分析儀（XS-900i，日本sysmex）；尿液化學分析儀（UF-1000i，日本sysmex）；B超機（WW-99000326，深圳邁瑞）；X線透視機（DEr-800mA，德國飛利浦）；心電圖機（ECG-3312B，廣州三銳）。

6.統計學處理

數據采用SPSS 20.0 統計分析軟件，計量資料符合正態分布，以均數±標準差（）表示，自身對照資料進行配對t檢驗、兩組比較采用成組t檢驗進行統計學處理。計數資料用率表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1.兩組患者一般情況比較

試驗病例完成情況：研究組脫落2例，完成52 例；對照組完成54 例。研究組和對照組的一般資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 基線期兩組原發性高脂血癥患者一般資料對比

2.兩組治療前后脂代謝指標比較

治療前兩組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后研究組患者TG、TC和LDL-C 水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），降低幅度均超過10%，見表2～4。治療后兩組患者HDL-C水平輕微上升，改善不具有臨床意義，見表5。

表2 治療前后兩組原發性高脂血癥患者血清總膽固醇水平變化（）

表2 治療前后兩組原發性高脂血癥患者血清總膽固醇水平變化（）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d

表3 治療前后兩組原發性高脂血癥患者血清三酰甘油水平變化（）

表3 治療前后兩組原發性高脂血癥患者血清三酰甘油水平變化（）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d

表4 治療前后兩組原發性高脂血癥患者血清低密度脂蛋白膽固醇水平變化（mmol/L，）

表4 治療前后兩組原發性高脂血癥患者血清低密度脂蛋白膽固醇水平變化（mmol/L，）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d

表5 治療前后兩組原發性高脂血癥患者血清高密度脂蛋白膽固醇水平變化（mmol/L，）

表5 治療前后兩組原發性高脂血癥患者血清高密度脂蛋白膽固醇水平變化（mmol/L，）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d

3.兩組ApoA1、ApoB 和血清炎癥相關因子（TNF-α、APN、Hcy）改變情況

與對照組相比，研究組治療后ApoB 較低（P＜0.05），如表6 所示。治療前兩組患者ADPN、TNF-α、Hcy 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后兩組患者血清TNF-α、Hcy 水平較同組治療前明顯降低，血清ADPN 水平較同組治療前明顯升高，治療后研究組患者血清TNF-α、Hcy 水平明顯低于對照組，血清ADPN 明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表6。

表6 治療前后兩組原發性高脂血癥患者ApoA1、ApoB和血清TNF-α、ADPN、Hcy水平比較（）

表6 治療前后兩組原發性高脂血癥患者ApoA1、ApoB和血清TNF-α、ADPN、Hcy水平比較（）

注：研究組口服二十碳五烯酸軟膠囊，每日2次，每次1 粒（1.0 g/粒），對照組服用安慰劑，每日2次，每次1粒，療程為60 d；Apo 為載脂蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，ADPN為脂聯素，Hcy為同型半胱氨酸；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

4.兩組安全性比較

兩組患者接受兩種干預治療60 d前后，一般狀況（包括精神、睡眠、飲食、大小便等）均無明顯變化。接受60 d干預治療前后血液學指標（白細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白、血小板計數檢測結果）均未見明顯變化，肝、腎功能及血液生化指標檢測結果均未見明顯變化，胸透、心電圖、腹部B超、尿、大便常規檢查均未見明顯異常改變，試驗期間受試者未報告不良反應或過敏反應等癥狀。

討論

脂代謝紊亂指實驗室檢查的血脂水平異常，也稱高脂血癥、血脂異常。根據病因可分為原發性和繼發性［6-7］。脂代謝紊亂最常見的是高膽固醇血癥，即血清TC 和/或LDL-C 升高，既可獨立存在，也可伴隨其他的脂代謝紊亂。流行病學證據顯示血清膽固醇水平特別是血清LDL-C和冠心?。╟oronary heart disease，CHD）風險之間存在強相關性和因果關系，動脈粥樣硬化的其他臨床表現（如腦血管病或外周血管疾?。┮才c血清LDL-C 水平相關。調脂治療的終極目標是降低與血脂升高相關的心血管疾病的發病率和病死率［8-11］。多種研究均表明強化降脂和綜合干預能顯著改善患者預后［12-13］。

高純度魚油來源的二十碳五烯酸乙酯膠囊（Vascepa）于2012 年獲FDA 批準用于嚴重高三酰甘油血脂患者患者，在2019 年FDA 批準其新的適應證，用于最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，降低心血管事件風險。研究提示，EPA減低肝非常低密度脂蛋白三酰甘油（VLDL-TG）合成和/或分泌和增強從循環VLDL 顆粒清除TG［13-19］。國外學者研究發現EPA 潛在的心血管作用機制包括增加β-氧化，?；o酶A 的抑制，減低肝臟中脂質生成和增加血漿脂蛋白脂肪酶活性［20-21］。EPA 具有多種生理功能，但其降血脂活性在中國患者中仍缺乏足夠的臨床證據，本研究表明EPA 軟膠囊治療原發性高脂血癥患者能明顯改善臨床血脂代謝及脂代謝指標，調節血清TNF-α、ADPN、Hcy 水平，臨床降脂療效顯著。

血液中高濃度TNF-α可以刺激炎癥因子的生成發揮促炎作用，使血管內皮細胞受損，形成血栓?，F代研究顯示冠心病患者中血清TNF-α 表達水平與健康人存在明顯差異，對冠心病的診斷、預后評估有著重要的意義［10-11，22-24］。ADPN是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽，具有改善動脈硬化的作用，ADPN 水平的可預示患者的預后。Hcy是冠心病的獨立危險因素，積極控制Hcy 水平可以降低心腦血管疾病的風險［11］。本研究表明治療后研究組患者血清TNF-α、Hcy 水平明顯低于對照組，血清ADPN 水平明顯高于對照組，提示EPA 軟膠囊具有抗炎、改善動脈硬化的作用，從而減輕了血管的損傷。

綜上，EPA 軟膠囊治療原發性高脂血癥患者能明顯改善脂代謝，調節血清TNF-α、ADPN、Hcy 水平，通過改善脂代謝、減輕血管內皮炎性損害，具有臨床療效和比較優勢。但是，針對其對心血管事件的臨床結局影響仍然需要長期評估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明呂文英負責臨床研究的質量控制和技術指導，馮虹和陳興興負責臨床試驗具體實施，成龍負責臨床試驗方案制定和各方統籌