特澤帕肽治療2型糖尿病患者療效及安全性的meta分析

謝飛飛，張維健

(1.柳州市工人醫(yī)院 臨床營(yíng)養(yǎng)科，廣西 柳州 545000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧 530000)

2型糖尿病(T2DM)是以高血糖為特征的慢性病，世界范圍內(nèi)T2DM患病率不斷上升，許多患者因各種原因并未達(dá)到治療目標(biāo)，持續(xù)高血糖可導(dǎo)致慢性并發(fā)癥。目前已有多種口服型及注射型降糖藥物，如胰島素、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)等，胰島素能較好地控制血糖，但有增加體重及低血糖風(fēng)險(xiǎn)高等不良反應(yīng)，而GLP-1RA不僅在控制血糖方面具有優(yōu)勢(shì)，而且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，并且可減輕體重[1]。

特澤帕肽是一種新型的葡萄糖依賴性胰島素樣多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)雙受體激動(dòng)劑，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2022年5月批準(zhǔn)特澤帕肽用于治療T2DM，因其結(jié)構(gòu)特征可延長(zhǎng)作用時(shí)間，特澤帕肽允許每周皮下給藥一次，可提高患者依從性。前期研究表明，與GLP-1RA相比，特澤帕肽在控制血糖和減輕體重方面顯示出更大的改善作用[2]。特澤帕肽正在開發(fā)用于治療T2DM，有望成為降糖藥物中的新星。目前國(guó)內(nèi)尚無特澤帕肽治療T2DM的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)，本研究采用meta分析的方法評(píng)價(jià)特澤帕肽治療T2DM的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為年齡≥18歲且符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者；②干預(yù)組使用特澤帕肽，對(duì)照組使用其他降糖藥物或安慰劑；③研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①1型糖尿病、胰腺炎病史、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變；②原始文章未提供相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo)或連續(xù)性變量研究結(jié)果不能通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法換算為均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差；③療程小于12周，樣本量小于100例；④基礎(chǔ)研究、動(dòng)物研究、綜述、會(huì)議摘要或無法獲取原文的研究。

1.2研究方法

1.2.1檢索方法 檢索CNKI、萬(wàn)方、VIP、Pubmed、Embase及Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的RCTs進(jìn)行評(píng)價(jià)，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2022年9月，中文檢索詞：“特澤帕肽”，英文檢索詞：“Tirzepatide”“ LY3298176”。

1.2.2結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)為糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、體重，次要指標(biāo)為HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率、HbA1c≤6.5%的達(dá)標(biāo)率、HbA1c<5.7%的達(dá)標(biāo)率，體重減少≥5%、體重減少≥10%、體重減少≥15%的人數(shù)，低血糖事件、胃腸道不良反應(yīng)、注射部位不良反應(yīng)。

1.2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成并交叉核對(duì)討論，如有分歧，則由第三方處理。研究質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：a)是否采用隨機(jī)方法；b)是否分配隱藏；c)是否采用盲法；d)是否報(bào)道退出和失訪。根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)滿足條件，評(píng)為A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[3]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)局變量單位不同時(shí)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一單位。連續(xù)性變量、二分類變量分別采用均數(shù)差(MD)及95%CI、比值比(OR)及95%CI表示。采用Q值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)、I2值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)評(píng)價(jià)研究間異質(zhì)性, 當(dāng)I2<50%、P>0.10時(shí)，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2>50%,P<0.10時(shí)認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，如無法確定異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析, 以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程 通過檢索數(shù)據(jù)庫(kù)檢出文獻(xiàn)523篇, 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入7篇RCTs[2，4-9]，共7 163名T2DM患者，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究基本信息及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入研究的基本信息見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)及總結(jié)情況見圖2～3。

表1 納入研究基本信息

圖2 研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1HbA1c變化 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后HbA1c相較于基線的變化，研究間有較大異質(zhì)性 (I2=97%,P<0.10)，行敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，無論與GLP-1RA(索馬魯肽、杜拉魯肽)或胰島素(德谷胰島素、甘精胰島素)相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽降低HbA1c療效更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.19, 95%CI(-1.51,-0.87),P<0.01]?？傮w亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量降低HbA1c的療效均優(yōu)于對(duì)照藥物，降低幅度分別為[MD=-0.98, 95%CI(-1.34, -0.62)]、[MD=-1.21, 95%CI(-1.53, -0.89)]、[MD=-1.37, 95%CI(-1.70, -1.03)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，并且療效呈劑量依賴性，15 mg組HbA1c下降幅度更大，見圖4～5。

圖4 HbA1c的meta分析結(jié)果

圖5a HbA1c的亞組meta分析結(jié)果

圖5b Tirzepatide vs (GLP-1RA 或 Insulin)亞組meta分析結(jié)果

圖5c Tirzepatide vs Placebo亞組meta分析結(jié)果

2.3.2FPG變化 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后FPG相較于基線的變化(單位為mmol/L), 研究間具有較大異質(zhì)性 (I2=98%,P<0.10) ，采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示無論與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽降低FPG的療效均更佳[MD=-1.37, 95%CI(-2.11, -0.64),P<0.01]。總體的亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量降低FPG的療效均優(yōu)于對(duì)照組，降低幅度分別為[MD=-1.05, 95%CI(-1.79, -0.31)]、[MD=-1.47, 95%CI(-2.23, -0.70)]、[MD=-1.55, 95%CI(-2.27, -0.83)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，并且療效呈劑量依賴性，15 mg組FPG下降幅度更大。在特澤帕肽與安慰劑比較的亞組分析中，3種劑量特澤帕肽降低FPG的療效均優(yōu)于安慰劑[MD=-2.74, 95%CI(-3.52, -1.95),P<0.01]，且10 mg及15 mg劑量使FPG下降的幅度均大于5 mg劑量組。在特澤帕肽與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)比較的亞組分析中，特澤帕肽10 mg、15 mg劑量降低FPG的療效均優(yōu)于對(duì)照組，降低幅度分別為[MD=-0.91, 95%CI(-1.63, -0.18)]、[MD=-1.03, 95%CI(-1.73, -0.34)](均P<0.01)，而特澤帕肽5 mg與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)相比，降低FPG的療效無明顯差異[MD=-0.45, 95%CI(-1.13, 0.22),P>0.05]，見圖6～7。

圖6 FPG的meta分析結(jié)果

圖7a FPG的亞組meta分析結(jié)果

圖7b Tirzepatide vs (GLP-1RA 或 Insulin)亞組meta分析結(jié)果

圖7c Tirzepatide vs Placebo亞組meta分析結(jié)果

2.3.3體重變化 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后體重相較于基線的變化, 研究間具有較大異質(zhì)性 (I2=98%,P<0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示無論與GLP-1RA(索馬魯肽、杜拉魯肽)或胰島素(德谷胰島素、甘精胰島素)相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽減輕體重的療效均更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.40, 95%CI(-10.97, -5.83),P<0.01]，見圖8。總體的亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量降低體重的療效均優(yōu)于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，降低幅度分別為[MD=-6.05, 95%CI(-8.58, -3.52)]、[MD=-8.56, 95%CI(-11.14, -5.98)]、[MD=-10.60, 95%CI(-13.24, -7.97)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，并且療效呈劑量依賴性，15 mg組體重下降幅度更大，見圖9。

圖8 體重的meta分析結(jié)果

圖9a 體重的亞組meta分析結(jié)果

圖9b Tirzepatide vs (GLP-1RA或 Insulin)體重亞組meta分析結(jié)果

圖9c Tirzepatide vs Placebo體重亞組meta分析結(jié)果

2.3.4HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率，研究間具有較大異質(zhì)性 (I2=95%), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析, 結(jié)果顯示無論與GLP-1RA或胰島素相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽更有可能將HbA1c降低到7%以下的水平，HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=7.30, 95%CI(3.96, 13.47),P<0.01]。并且亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量下HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率均高于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，分別為[OR=5.36, 95%CI(2.75,10.45)]、[OR=8.63, 95%CI(4.09, 18.19)]、[OR=9.05, 95%CI(5.07, 16.18)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，隨著劑量遞增，HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率更高，見圖10。

圖10a HbA1c<7%達(dá)標(biāo)率的meta分析結(jié)果

圖10b HbA1c<7%達(dá)標(biāo)率的亞組meta分析結(jié)果

2.3.5HbA1c≤6.5%的達(dá)標(biāo)率 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后HbA1c≤6.5%的達(dá)標(biāo)率，研究間具有異質(zhì)性 (I2=96%,P<0.10), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析, 結(jié)果顯示與對(duì)照組(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)相比，特澤帕肽更有可能將HbA1c降低到6.5%以下的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=9.35, 95%CI(4.86, 18.00),P<0.01]，亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量下HbA1c≤6.5%的達(dá)標(biāo)率均高于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，分別為[OR=6.96, 95%CI(3.37, 14.37)]、[OR=10.92, 95%CI(5.30, 22.52)]、[OR=11.14, 95%CI(6.07, 20.46)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，隨著劑量遞增，HbA1c≤6.5%的達(dá)標(biāo)率更高，見圖11。

圖11a HbA1c≤6.5%達(dá)標(biāo)率的meta分析結(jié)果

圖11b HbA1c≤6.5%達(dá)標(biāo)率的亞組meta分析結(jié)果

2.3.6HbA1c<5.7%的達(dá)標(biāo)率 6篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后HbA1c<5.7%的達(dá)標(biāo)率，研究間有異質(zhì)性 (I2=95%,P<0.10), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示無論與GLP-1RA或胰島素相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽更有可能將HbA1c降低到5.7%以下的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=16.22, 95%CI(6.00, 43.83),P<0.01]，亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量下HbA1c<5.7%的達(dá)標(biāo)率均高于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，分別為[OR=9.82, 95%CI(3.61, 26.72)]、[OR=15.31, 95%CI(6.24, 37.57)]、[OR=26.52, 95%CI(9.50, 74.03)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，隨著劑量遞增，HbA1c<5.7%的達(dá)標(biāo)率增高，見圖12。

圖12a HbA1c<5.7%達(dá)標(biāo)率的meta分析結(jié)果

圖12b HbA1c<5.7%達(dá)標(biāo)率的亞組meta分析結(jié)果

2.3.7體重減少≥5%的比例 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后體重減少≥5%的比例，研究間有異質(zhì)性(I2=98%,P<0.10)，meta分析結(jié)果顯示與對(duì)照組(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)相比，特澤帕肽治療后體重減少≥5%的療效更佳[OR=17.69, 95%CI(5.83, 53.69),P<0.01]，見圖13。亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量體重減少≥5%的比例均高于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，分別為[OR=10.41, 95%CI(3.61, 30.03)]、[OR=21.56, 95%CI(7.41, 62.69)]、[OR=28.67, 95%CI(9.43, 87.13)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

圖13 體重減少≥5%的meta分析結(jié)果

2.3.8體重減少≥10%的比例 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后體重減少≥10%的比例，研究間有異質(zhì)性 (I2=97%,P<0.10), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示無論與GLP-1RA或胰島素相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽治療后體重減輕≥10%的療效更佳，[OR=25.23, 95%CI(5.87, 108.47),P<0.01]，見圖14。亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量體重減少≥10%的比例均高于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，分別為[OR=13.21, 95%CI(3.35, 52.02)]、[OR=28.07, 95%CI(7.14, 110.45)]、[OR=41.02, 95%CI(10.39, 161.94)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

圖14 體重減少≥10%的meta分析結(jié)果

2.3.9體重減少≥15%的比例 6篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療后體重減少≥15%的比例，研究間具有異質(zhì)性 (I2=93%,P<0.10), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析, 結(jié)果顯示無論與GLP-1RA或胰島素相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽治療后體重減輕的療效更佳，[OR=42.53, 95%CI(5.77, 313.55),P<0.01] ，見圖15。亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量體重減少≥15%的比例均高于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，分別為[OR=19.36, 95%CI(3.15, 118.89)]、[OR=41.52, 95%CI(6.50, 265.37)]、[OR=71.85, 95%CI(10.76, 479.56)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

圖15 體重減少≥15%的meta分析結(jié)果

2.3.10低血糖事件 所納研究將血糖<3 mmol/L定義為低血糖，6篇RCTs[4-9]均報(bào)道了低血糖事件，研究間有異質(zhì)性 (I2=80%,P<0.10), 采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)發(fā)生低血糖事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.62, 95%CI(0.22, 1.76),P>0.05]，見圖16。亞組分析也提示3種劑量的特澤帕肽與對(duì)照組相比，發(fā)生低血糖事件無明顯差異。

圖16 低血糖事件的meta分析結(jié)果

2.3.11胃腸道不良反應(yīng) 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了胃腸道不良反應(yīng)率，研究間有異質(zhì)性(I2=98%,P<0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 結(jié)果顯示與對(duì)照組(GLP-1RA或胰島素、安慰劑)相比，特澤帕肽治療后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.45, 95%CI(2.20, 18.90),P<0.01]?？傮w的亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例均高于對(duì)照組，分別為[OR=3.88, 95%CI(1.63, 9.26)]、[OR=6.91, 95%CI(2.23, 21.39)]、[OR=12.67, 95%CI(3.12, 51.56)]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在特澤帕肽與安慰劑比較的亞組分析中，3種劑量特澤帕肽治療后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例均高于安慰劑，分別為[OR=4.18, 95%CI(2.23, 7.83)]、[OR=7.40, 95%CI(2.41, 22.65)]、[OR=15.28, 95%CI(1.97, 118.46)](均P<0.01)。在特澤帕肽與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)比較的亞組分析中，特澤帕肽10 mg、15 mg劑量治療后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例均高于對(duì)照組，分別為[OR=5.68, 95%CI(1.29, 24.98)]、[OR=12.15, 95%CI(1.79, 82.33)](均P<0.05)，而特澤帕肽5 mg與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)相比，出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例無明顯差異[OR=3.08, 95%CI(0.97, 9.83),P>0.05]，見圖17～18。

2.3.12注射部位不良反應(yīng) 7篇文獻(xiàn)均報(bào)道了注射部位不良反應(yīng)，研究間有異質(zhì)性(I2=63%,P<0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示特澤帕肽組與對(duì)照組注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.35, 95%CI(0.66, 2.75),P>0.05]，見圖19。

3 討 論

特澤帕肽是一種新型的GIP和GLP-1雙受體激動(dòng)劑，研究表明與德谷胰島素相比，特澤帕肽使HbA1c和體重下降的幅度更大，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更低，并且顯示出與GLP-1RA相似的安全性[6]。GIP、GLP-1和胰高血糖素(glucagon，GCG)對(duì)葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，特澤帕肽作為雙受體激動(dòng)劑，對(duì)GLP-1受體(GLP-1R)和GIP受體(GIPR)具有高親和力和效力，Zhao等[10]從分子角度的研究發(fā)現(xiàn)特澤帕肽相對(duì)于單GLP-1RA(索馬魯肽)具有更好的臨床療效的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

GLP-1通過調(diào)節(jié)胰島素分泌及食物攝取在調(diào)控血糖中發(fā)揮重要作用，其作用由GLP-1R介導(dǎo)，GLP-1通過刺激胰島素分泌、抑制GCG釋放從而調(diào)控血糖，然而這種刺激胰島素分泌的作用受血糖濃度的調(diào)節(jié)，在低血糖時(shí)不會(huì)刺激胰島素分泌[11]。GLP-1和GIP在餐后都能刺激胰島素的分泌，但GIP起主要的促胰島素作用，與GLP-1不同的是，GIP同時(shí)具有促胰高血糖素和促胰島素的作用，且具有血糖依賴性，在高血糖時(shí)可刺激胰島素的分泌、抑制GCG的分泌，在低血糖和正常血糖狀態(tài)下可刺激GCG的分泌[6, 12]。

圖17 胃腸道不良反應(yīng)的meta分析結(jié)果

圖18a 胃腸道不良反應(yīng)的亞組meta分析結(jié)果

圖18b Tirzepatide vs (GLP-1RA 或 Insulin) 胃腸道不良反應(yīng)亞組meta分析結(jié)果

圖18c Tirzepatide vs Placebo胃腸道不良反應(yīng)亞組meta分析結(jié)果

圖19 注射部位不良反應(yīng)的meta分析結(jié)果

肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗對(duì)T2DM的發(fā)生和發(fā)展起關(guān)鍵作用，然而針對(duì)胰島功能障礙的有效藥物有限，減肥可改善胰島素敏感性，但體重一旦恢復(fù)，其代謝益處可能會(huì)受到影響。GLP-1RA通過抑制食欲、延緩胃排空來促進(jìn)減肥，而GIP在脂肪代謝中發(fā)揮重要作用[11-12]。GIP可能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GIPR起作用或通過增強(qiáng)GLP-1的厭食作用，降低食物攝入量，減輕體重[13]。動(dòng)物研究顯示特澤帕肽是一種有效的胰島素增敏劑，比GLP-1RA在更大程度上改善肥胖IR小鼠的胰島素敏感性，并且特澤帕肽以體重依賴和非依賴的方式改善胰島素敏感性從而可以提供更好的治療效果和持久性[14]。臨床研究也表明與杜拉魯肽相比，特澤帕肽可以更大程度地改善胰島素敏感性[15]。另一臨床研究也將特澤帕肽治療T2DM的療效歸益于胰島素敏感性的改善[16]。

臨床證據(jù)表明，GIP和GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用比單用GLP-1RA在控制血糖和減輕體重方面顯示出更大的改善作用[2，13]。Finan等[17]在嚙齒動(dòng)物中的研究表明，雙重GIP和GLP-1受體激動(dòng)劑與選擇性GLP-1RA(如利拉魯肽)相比，可顯著改善血糖控制和體重控制，這一結(jié)果同樣適用于人類。

本研究納入7篇RCTs，共7 163名T2DM患者，所納文獻(xiàn)質(zhì)量較高，其中3篇評(píng)為A級(jí)，剩余4篇因全文未描述分配隱藏而評(píng)為B級(jí)。7篇文獻(xiàn)的對(duì)照組藥物種類分別為索馬魯肽1篇、杜拉魯肽2篇、安慰劑3篇，德谷胰島素1篇、甘精胰島素1篇。本研究已在PROSPERO注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)CRD42021275776)。

HbA1c的meta分析結(jié)果顯示，無論與GLP-1RA(索馬魯肽、杜拉魯肽)或胰島素(德谷胰島素、甘精胰島素)相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽降低HbA1c療效更佳。總體亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量降低HbA1c的療效均優(yōu)于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素、安慰劑)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，并且療效呈劑量依賴性，隨著劑量增加，HbA1c下降幅度增加。不同劑量下特澤帕肽與GLP-1RA或胰島素比較的亞組分析以及特澤帕肽與安慰劑比較的亞組分析均觀察到試驗(yàn)組降低HbA1c的療效優(yōu)于對(duì)照組，并且均呈現(xiàn)出劑量依賴性。提示特澤帕肽降低HbA1c的療效不僅優(yōu)于安慰劑，而且優(yōu)于GLP-1RA、胰島素，這種有利的降糖作用與低血糖風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)。

FPG的meta分析結(jié)果顯示與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)或與安慰劑相比，特澤帕肽降低FPG的療效均更佳。總體的亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量降低FPG的療效均優(yōu)于對(duì)照組，并且療效呈劑量依賴性，15 mg組FPG下降幅度更大。在特澤帕肽與安慰劑比較的亞組分析中，3種劑量特澤帕肽降低FPG的療效均優(yōu)于安慰劑，且10 mg及15 mg劑量使FPG下降的幅度均大于5 mg劑量組。在特澤帕肽與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)比較的亞組分析中，特澤帕肽10 mg、15 mg劑量降低FPG的療效均優(yōu)于對(duì)照組，而特澤帕肽5 mg與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)相比，降低FPG的療效無明顯差異。提示特澤帕肽降低FPG的療效呈劑量依賴性，隨劑量增加，F(xiàn)PG下降幅度增加。

體重的meta分析結(jié)果顯示無論與GLP-1RA或胰島素相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽減輕體重的療效均更佳?？傮w的亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量降低體重的療效均優(yōu)于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，并且療效呈劑量依賴性，15 mg組體重下降幅度更大。在一項(xiàng)肥胖人群參與的72周的研究中也發(fā)現(xiàn)每周使用5 mg、10 mg或15 mg的特澤帕肽可顯著且持續(xù)地減輕體重[18]。與本研究結(jié)果一致。

關(guān)于HbA1c的達(dá)標(biāo)率方面，meta分析結(jié)果顯示無論與GLP-1RA或胰島素相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽組HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率、HbA1c≤6.5%的達(dá)標(biāo)率和HbA1c<5.7%的達(dá)標(biāo)率均更高，并且亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量下HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率、HbA1c≤6.5%的達(dá)標(biāo)率和HbA1c<5.7%的達(dá)標(biāo)率均高于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，療效呈劑量依賴性，隨著劑量遞增，HbA1c的達(dá)標(biāo)率更高。

在體重減少的比例方面，meta分析結(jié)果顯示無論與GLP-1RA或胰島素相比，還是與安慰劑相比，特澤帕肽治療后體重減少≥5%、體重減輕≥10%、體重減少≥15%的療效更佳。亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量體重減少≥5%、體重減輕≥10%、體重減少≥15%的比例均高于對(duì)照藥物(GLP-1RA、胰島素或安慰劑)，且提示療效呈劑量依賴性。

納入研究將血糖<3 mmol/L定義為低血糖，meta分析結(jié)果顯示特澤帕肽與GLP-1RA或安慰劑相比，低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但另兩項(xiàng)研究[6-7]的meta結(jié)果提示特澤帕肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于胰島素。總之，現(xiàn)有證據(jù)表明特澤帕肽沒有增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，與GLP-1RA相比，特澤帕肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)更低，未來仍需進(jìn)一步研究。

GLP-1、GIP分別由胃腸道的L細(xì)胞和K細(xì)胞分泌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GLP-1R的激活降低了腸道的收縮能力，減緩了胃的運(yùn)動(dòng)和排空[19]，這可能與胃腸道反應(yīng)的發(fā)生相關(guān)。GLP-1RA的胃腸道不良反應(yīng)部分限制了其應(yīng)用，據(jù)報(bào)道特澤帕肽最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，并且呈劑量依賴性[20]。

胃腸道不良反應(yīng)的meta分析結(jié)果顯示與對(duì)照組(GLP-1RA或胰島素、安慰劑)相比，特澤帕肽治療后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例更高。胃腸道反應(yīng)中以惡心、嘔吐及腹瀉較常見。總體的亞組分析結(jié)果顯示特澤帕肽5 mg、10 mg、15 mg 3種劑量出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例均高于對(duì)照組(均P<0.01)。在特澤帕肽與安慰劑比較的亞組分析中，3種劑量特澤帕肽治療后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例均高于安慰劑。在特澤帕肽與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)比較的亞組分析中，特澤帕肽10 mg、15 mg劑量治療后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例均高于對(duì)照組(GLP-1RA或胰島素)，但是特澤帕肽5 mg與對(duì)照藥物(GLP-1RA或胰島素)相比，出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的比例無明顯差異。提示胃腸道不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，劑量越大，越可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，因此當(dāng)使用10 mg及15 mg特澤帕肽時(shí)需要特別關(guān)注胃腸道反應(yīng)。

綜上，與GLP-1RA、胰島素或安慰劑相比，特澤帕肽在降糖療效和體重減輕方面具有明顯的劑量依賴性。特澤帕肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于胰島素，與GLP-1RA相比，沒有增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但在10 mg及15 mg劑量時(shí)與胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率增加有關(guān)。

Meta分析顯示研究間存在異質(zhì)性，可能與納入研究的藥物療效的差異、研究人群地域及種族差異、生活方式及飲食習(xí)慣差異等多種因素相關(guān)。

本研究尚存在局限性：由于特澤帕肽尚處在開發(fā)階段，相關(guān)研究較少，僅納入7篇研究，并且均為英文文獻(xiàn)，故所得結(jié)論還需進(jìn)一步研究以驗(yàn)證，且納入研究的療程為52周或40周，缺少更長(zhǎng)療程的研究數(shù)據(jù)，因此特澤帕肽長(zhǎng)期用藥的療效及安全性仍需進(jìn)一步研究以驗(yàn)證。

與GLP-1RA、胰島素或安慰劑相比，特澤帕肽在降糖療效和體重減輕方面具有明顯的劑量依賴性。特澤帕肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低于胰島素，與GLP-1RA相比，沒有增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但在10 mg及15 mg劑量時(shí)與胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率增加有關(guān)。鑒于其顯著的降糖及減重療效，特澤帕肽可能具有良好的應(yīng)用前景。