老年卒中相關性肺炎患者多重耐藥菌感染危險因素研究進展

么美康，尹麗麗

(天津中醫藥大學第一附屬醫院、國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300380)

卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP) 是腦血管病常見并發癥，其發生率為7%～38%[1]，是導致卒中患者病情加重、預后不良甚至死亡的重要因素[2]。研究顯示，SAP患者30天內病死率較無肺部感染者提高3倍[1]，其中以多重耐藥菌(multidrug resistant，MDR)感染最為多見。老年SAP患者因其年齡大、免疫力低、基礎疾病多等，是MDR感染的高發人群[3]。隨著抗菌藥物的廣泛應用和濫用，SAP病原菌的耐藥性日益增強，MDR的產生越來越多，可供選擇的抗菌藥物非常有限，增加老年SAP的治療難度、醫療費用和病死率[4]。本文通過對老年SAP患者MDR感染的危險因素進行整理和分析，并對預防MDR感染的相應措施進行初步探討，旨在為臨床預防、治療、護理此類患者提供參考。

1 自身因素

1.1年齡 莫麗亞等[5]研究表明，高齡是MDR感染的危險因素。Sui等[6]研究報道，患者年齡每增長1歲，發生SAP的概率增加1.113倍。究其原因，衰老使患者胸廓、支氣管彈性降低，呼吸肌收縮無力，纖毛擺動減弱，排痰能力降低；唾液分泌減少，口腔自凈能力下降，口腔細菌大量繁殖；咽喉黏膜萎縮，咳嗽、吞咽反射降低，進食時易發生嗆咳甚至誤吸；且高齡患者往往合并多種基礎疾病，入院頻率高、治療時間長等，增加細菌獲得耐藥的機會。還有研究表明年齡與MDR感染無顯著相關性[4]。因此，年齡是否為MDR感染的危險因素尚存爭議，可能與樣本量存在偏倚有關。

1.2基礎疾病 徐麗等[7]研究報道，合并2種及以上基礎疾病的卒中患者更易發生MDR感染，此類患者往往一般情況差、與醫護人員接觸多等。血糖過高可抑制白細胞吞噬功能，削弱其抗菌能力，且高血糖環境對細菌繁殖更為有利，增加感染機會。宋斌斌等[8]發現，合并糖尿病的卒中患者的病原菌對多種抗菌藥物的耐藥率明顯高于非糖尿病組。慢性肺部疾病患者由于呼吸道反復感染、肺實質損壞、抗生素應用頻率高、多伴有吸煙史降低免疫力等，MDR感染的可能性更高。但除慢性阻塞性肺疾病外，肺結核、肺間質纖維化、慢性支氣管炎、哮喘等其他肺部疾病在現有SAP合并MDR感染危險因素的研究中尚未提及。此外，合并慢性心功能不全或心房顫動的患者由于機體常存在肺部血液循環障礙和肺淤血等狀況，易引發肺部感染。但尚不能確定心血管疾病是否為MDR感染的危險因素。臨床應更加重視對多種合并癥患者的監護，積極治療基礎疾病，給予綜合營養支持，增強患者免疫力。

2 疾病因素

2.1卒中相關性因素 不同類型、不同部位、不同嚴重程度的卒中患者發生MDR感染的危險性不同。紀風兵等[4]認為，出血性卒中MDR感染的風險明顯高于缺血性卒中。分析原因，出血性卒中常伴腦水腫癥狀，壓迫腦組織，顱內壓急速上升引發下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙導致肺部淤血，易誘發感染。還有研究認為，卒中類型與MDR感染不具相關性[3]。在此方面的研究存在分歧可能與病情嚴重程度不同有關，但是否存在這一原因仍需進一步證實。特定的卒中部位和面積與卒中后MDR感染密切相關。陽競等[9]研究發現腦干或小腦卒中可增加MDR感染風險，可能與腦干卒中可造成延髓麻痹、削弱吞咽和咳嗽反射、易發生誤吸等有關。大面積腦梗死患者病情危重，通常伴有癱瘓、意識障礙甚至是腦疝等癥狀，加之腦梗死引起的免疫抑制，容易并發肺部感染[10]。單、雙側大腦半球卒中及前、后循環卒中均與MDR感染無顯著相關性[4]。相關研究大多關注大腦半球與MDR感染的關系，但將其他卒中部位作為MDR感染相關危險因素的研究甚少。此外，腦卒中嚴重程度也會影響MDR感染。李學仲等[3]研究發現，中重度神經功能缺損的患者發生MDR感染的概率是輕度患者的3.57倍。另外，既往有腦卒中病史的患者，其黑質多巴胺能神經元受損后神經肽P物質減少，抑制咳嗽反射，增加誤吸，有較高的并發感染風險[9]，但尚不能確定卒中病史是否為MDR感染的危險因素。

2.2肺炎類型 多項研究表明，晚發型肺炎是MDR感染的獨立危險因素[3]。晚發型肺炎是指入院72 h之后發生的肺炎[11]。早發型SAP的發生主要受患者自身情況及發病部位等因素的影響，而晚發型肺炎除以上因素外，更和治療、護理等因素有關。Hassan等[2]認為，晚發型SAP患者的病原體多是具有潛在多重耐藥性質的院內病原菌，同時卒中后患者機體的一系列變化如防御能力降低、內分泌系統異常、代謝紊亂等，均有利于MDR的生長、繁殖。另外，相較于早發型肺炎，晚發型肺炎患者病情更危重，更易接受各種侵入性操作，而下呼吸道常有MDR異位定植，使肺部感染往往呈多重耐藥性。紀風兵等[4]研究報道，晚發型SAP患者MDR感染的概率是早發型SAP患者的3.524倍。因此，臨床醫師應重視SAP類型而盡早辨別預后不佳患者，及時調整治療方案以改善患者預后。

2.3意識障礙 馬驪珠[12]研究報道，意識障礙患者MDR感染風險比意識清醒患者增加6.126倍，其引發MDR感染的主要原因是誤吸。意識障礙患者中樞呼吸功能受到抑制，咳嗽、吞咽反射衰弱，呼吸道分泌物難以排出，口腔細菌迅速繁殖，加之此類患者因長期臥床，消化道功能減弱、胃排空延遲、體位調節能力喪失等，易使口咽、食管、胃內容物反流、誤吸至肺部而誘發感染。反復誤吸是肺部感染難以治愈的主要因素，抗生素治療時間長、選擇壓力大，而誤吸入肺的病原菌多是平素常接觸抗生素的條件致病菌，易誘導耐藥基因突變，誘發MDR感染。昏迷患者應盡早行胃管鼻飼，并嚴格執行鼻飼操作流程，防止誤吸。除了意識障礙，認知障礙也是卒中患者常見并發癥。曹桂花等[13]研究發現，認知障礙是高齡肺部感染患者發生吸入性肺炎的獨立危險因素，其引起吸入性肺炎的主要原因也是誤吸。但目前關于認知障礙與MDR感染關系的研究甚少，建議未來在MDR感染研究中可更多關注此因素。

2.4吞咽障礙 Yang等[14]研究報道，27%～64%的卒中患者存在不同程度的吞咽障礙。此類患者因進食費力、進食量減少，極易導致誤吸、營養不良及吸入性肺炎等并發癥，而這些并發癥與MDR感染密切相關。王蕾等[15]發現，伴有吞咽障礙的卒中患者MDR感染的發生率高達74.07%。為此，臨床常采取鼻飼的方法糾正患者進食困難及營養不良狀況，增強免疫力。但長期鼻飼易引發胃食管反流，加重誤吸。和顯性誤吸不同，隱性誤吸是指聲門下滲入了食物或液體，但不會出現嗆咳等癥狀。據統計，鼻飼隱性誤吸發生率高達40%～70%，明顯高于顯性誤吸[16]。因隱性誤吸難以被發現，不能得到及時處理，往往加重肺部感染。視頻透視吞咽檢查和纖維內鏡吞咽檢查是目前診斷隱性誤吸的有效手段，但如何預防隱性誤吸仍是臨床一大難點。Bray等[17]證實，進行早期吞咽功能評定并實施相應預防措施，SAP發生的概率將從13.8%降至8%。因此，吞咽功能早期評估、篩查及康復訓練十分必要，可有效降低肺炎發生率。

3 治療因素

3.1侵入性操作 大量研究表明，多種侵入性操作會增加細菌獲得耐藥基因的概率，是MDR感染的主要危險因素[18]，這與國外相關研究結果一致[19]。

3.1.1胃管鼻飼 為改善卒中患者因吞咽障礙導致的進食困難、避免嗆咳及誤吸等，常采取胃管鼻飼進行腸內營養。但Xu等[19]研究顯示，伴胃管鼻飼的患者MDR感染率明顯高于非鼻飼患者。胃管置入會損傷呼吸道黏膜防御屏障，可能攜帶病原菌進入患者體內，為其滋生及定植創造條件。此外，胃管管徑越粗、置入越短，鼻飼體位不當、速度過快、喂養過多等均會引起胃內容物的反流和誤吸。胃腸道內的耐藥優勢菌株會沿胃管逆行進入口咽部，再下行至肺部，誘發MDR感染性肺炎。研究表明，鼻飼患者誤吸發生率達15%～30%[20]，而誤吸患者較非誤吸患者發生肺部感染的概率高7倍[21]。間歇口-胃管管飼法是一種僅在需要時插入，進餐后或給藥后隨即拔出胃管的腸內營養方式，可彌補傳統鼻飼胃管法持續插入的不足，更符合生理節律，每次經口腔插入時刺激舌根部，保證營養供給的同時可促進吞咽功能恢復，且可顯著降低誤吸發生率[22]。另外，腸內營養重力滴注和持續泵入法可嚴格調控營養液輸注劑量和速度，也可有效避免誤吸。

3.1.2人工氣道、機械通氣 人工氣道的建立會使氣道黏膜充血、水腫甚至破損，破壞氣道黏膜屏障作用和纖毛清除功能，細菌更易定植。另外，呼吸機通氣時間≥7 d是MDR感染的高危因素[12]。患者氣道處于持續被打開狀態，不能過濾空氣中的病原菌；微誤吸即聲門和氣囊之間存有的滯留物滲漏至下呼吸道的過程，是病原菌侵入肺部的主要方式[23]，其發生率可達88%[24]，增加感染風險。另外，機械通氣中的各項操作如吸痰等還可將病原菌直接帶入下呼吸道而引發肺部感染。臨床鼓勵按需吸痰、密閉式吸痰，并嚴格進行無菌操作。對于機械通氣患者，選擇型號合適、結構完善、帶囊上吸引的氣管導管、加強氣囊上滯留物吸引、持續氣囊壓力監測可有效預防微誤吸[23]；研究指出，聚氨酯氣囊和天然橡膠氣囊較傳統聚氯乙烯氣囊的封閉性更好[25]；此外，臨床應用機械通氣治療時應及時評估，盡早撥管停止輔助呼吸，存在困難時也可改為無創通氣治療。

3.2不合理使用抗菌藥物 抗菌藥物的不合理使用與MDR感染關系密切。抗菌藥物可誘導耐藥基因突變，并通過質粒、整合子及轉座子等方式快速傳播，導致MDR的流行。李學仲等[3]研究報道，預防使用抗菌藥物可導致MDR感染率高達70.90%。不恰當聯合、長期使用及頻繁更換抗菌藥物可破壞機體正常菌群結構，殺滅病原體的同時，也篩選出定植于呼吸道的耐藥菌株，導致二重感染。研究顯示，抗菌藥物使用種類≥2種、抗菌藥物使用時間≥2周是發生MDR感染的危險因素[26]。還有報道指出，使用碳青霉烯類抗生素會增加MDR感染的風險[7]。目前，各國指南均不推薦使用抗菌藥物預防SAP的發生。因此，臨床科室應提高病原菌標本送檢率，盡量避免經驗性用藥，慎用廣譜抗生素，根據藥敏結果選用敏感抗生素，并根據需要縮短或延長抗菌藥物的使用時間。

3.3住院時間延長 Hall等[27]研究顯示，多重耐藥革蘭陰性菌感染風險與住院時間呈正相關，住院時間每增加1 d，感染的總風險增加1%。據報道[28]，住院時間不同，老年SAP患者的耐藥菌陽性檢出率差異明顯，住院時間為1～8 d、8～16 d、>16 d的患者耐藥菌陽性率分別為1.69%、10.33%、21.63%。這可能與長時間住院的患者接觸醫院內病原菌的機會增多以及抗菌藥物使用時間增多有關。馬驪珠等[12]研究認為，住院時間>7d是MDR感染的危險因素。因此，合理縮短住院時間，選擇適當的抗菌藥物、劑量及療程是減少MDR感染的有效措施。另外，臨床醫生要加強對住院時間>7 d患者的感染防控工作，減少老年 SAP 患者 MDR 交叉感染的發生。

4 環境因素

重癥監護室(intensive care unit，ICU)是醫院內MDR分布最密集的場所。Viderma等[29]研究證實，發展中國家ICU患者的醫院感染率為50%，是普通病房的2～5倍，其中MDR感染所占比例高，且呈逐年增長的趨勢。由于ICU病房空間相對狹小，患者較為密集，未實施嚴格的隔離措施，加上入住 ICU 的SAP患者病情較危重，接受侵入性操作的機會較普通病房多，增加細菌獲得耐藥的機會。此外，醫院環境物體表面是MDR的重要儲存庫[30]，MDR最常見、最重要的傳播途徑為接觸傳播。研究發現，醫務人員手和醫院環境物體表面分離出的MDR具有同源性[31]。病房、衛生間的水龍頭、門把手等被認為是MDR感染的主要交叉點。手機作為醫院不可忽視的交叉感染新媒介，其污染率高達 80.0%[32]，尤其在MDR傳播中發揮著顯著作用。但不同季節MDR感染率無顯著差異[4]。臨床應加強手衛生、手機定期消毒或定期更換手機保護套，阻斷MDR傳播；醫護人員相對固定，避免交叉感染；重視感染者的隔離制度和病房消毒制度，每日定時通風；掌握有創操作適應指征，實施無菌操作，早日轉入普通病房。

5 結語

目前國內外相關研究較少，且多是單中心回顧性病例對照研究，樣本量小、存在地域差異等，結果可能存在偏倚，進行多中心大規模前瞻性病例配對研究應是未來研究的方向。綜上所述，識別和監測老年SAP患者MDR感染的危險因素，盡早采取有效的預防措施是降低MDR感染和病死率的關鍵，以期盡可能提高患者生存質量，改善患者預后。