先天性無痛無汗癥1例并文獻復習

龐 姝，張銘凱，白紅梅，吳詠冬

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院 a.全科醫療科；b.神經內科；c.消化內科，北京 100050)

遺傳性感覺和自主神經病Ⅳ型又稱先天性無痛無汗癥(congenital insensitivity to pain with anhidrosis, CIPA)，是NTRK1基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳病, 主要表現為先天性無痛覺、因無痛覺導致的自殘、不能出汗及因無汗散熱不佳導致的體溫調節缺陷等[1]。該病罕見，較易漏診及誤診，且尚無根治方法，但積極防治并發癥能有效提高患者生活質量及生存率。本文通過報道1例CIPA患者的臨床資料并復習相關文獻，旨在為臨床提供參考，以減少該病的漏診及誤診。本研究通過首都醫科大學附屬北京友誼醫院生命倫理委員會審查批準(2022-P2-197-01)。

1 臨床資料

患兒，女，10歲，因“皮膚粗糙、反復骨折伴左膝關節腫脹3年”于2021年7月10日就診。患兒出生后皮膚干燥無汗，按常規計劃免疫接種，多次于注射疫苗后或環境溫度較高時出現發熱、肺部感染，反復就診，抗感染效果欠佳，且予退熱藥物后仍皮膚干燥無汗。19月齡時因指趾甲發育不良，皮膚粗糙無汗，毛發稀少，反復咬傷唇、舌、手就診外院，診斷為先天性外胚層發育不良，予外用藥物對癥治療。3歲時發現左側膝關節腫大，傷后無痛感、不哭，未予重視。6歲時趾指甲間斷脫落、指甲灰黃變形、局部感染，右手示指遠節骨折。7歲時外傷后出現左膝關節周圍炎癥、積液。此后至今，多次因左膝關節腫脹及四肢外傷后骨折就診。此次因左膝關節腫脹、活動受限加重就診。既往史及家族史無特殊。

體格檢查：意識清晰，言語流利，智力發育正常；消瘦，皮膚松弛粗糙，頭發稀少，舌尖及舌體多發散在大小不一潰瘍，邊界清楚，表面覆膿苔；雙手指甲缺如、手指潰瘍化膿、手指末端指節粗大，部分趾甲脫落或不同程度缺損，左膝夏科關節、輕度膝外翻；軀干及四肢皮膚干燥無排汗，有觸覺，無痛覺；無大小便失禁；四肢張力及肌張力正常；心肺腹查體無特殊。

輔助檢查：血尿便常規及血生化未見明顯異常，C反應蛋白(CRP)19.4 mg/L, 紅細胞沉降率(ESR)35.0 mm/h。影像學檢查提示雙手骨質改變(指骨形態欠規則、骨質密度不均、骨質吸收侵蝕)；左側股骨外側骨骺骨質破壞，左股骨遠端及脛骨近端軟骨損傷，外側半月板及內側半月板后角撕裂，外側半月板向外側疝出，左膝關節腔及周圍、臏上囊少量積液，左膝關節周圍滑膜增厚、滑膜炎，左膝關節周圍多發肌群及臏下脂肪墊炎性改變。超聲示左股骨下端低回聲腫物。

診療過程：患兒左膝關節腫脹，活動受限嚴重，血感染指標增高，關節腔內積液穿刺后行細菌培養提示陰性。左股骨下端腫物穿刺活檢提示為少許纖維及增生的小血管，無惡性提示。診斷為左膝夏科關節。結合患兒無痛、無汗、骨質發育不良、反復骨折，疑診為CIPA。采集患兒和表型正常的父母外周血樣本，送深圳華大臨床檢驗中心檢測，通過全外顯子測序及Sanger測序驗證發現患兒存在NTRK1;NM-001012331.1; C.575-19G>A;chr1: 156838278純合變異，已有該變異致病性的相關報道[2]，該變異與遺傳性感覺和自主神經病Ⅳ型臨床表型相關，且遺傳模式相符[3]，但患兒父母均無此變異，見圖1。同時患兒存在NLRP1基因雜合變異[NM-033004.3; C.1380 C>T ( p.T460T丨p.Thr460Thr ) ; chr17:5462636]，該變異與自身炎癥反應、關節炎和角化不全臨床表型相關[3]，患兒父親該位點為雜合基因型，母親無此突變，見圖2。結合患兒病史及基因檢測結果，證實為NTRK1基因功能缺失突變所致的遺傳性感覺和自主神經病變Ⅳ型，即CIPA，非遺傳自父母，考慮為自身突變，該病目前無基因治療方法；患兒皮膚粗糙予潤膚劑外用對癥；左膝夏科關節因患兒父母拒絕未行手術，予支具制動保守治療。

圖1 患兒及父母NTRK1基因測序結果 注：箭頭所示為變異位點

圖2 患兒及父母NLRP1基因測序結果 注：箭頭所示為變異位點

2 討 論

遺傳性感覺和自主神經病Ⅳ型，又稱CIPA，在線人類孟德爾遺傳號碼為256800。CIPA是NTRK1基因突變所致的一種常染色體隱性遺傳病，發生罕見，但病死率很高，每7例中就有4例過早死亡[4]。NTRK1基因位于染色體1q21-q22，編碼酪氨酸受體激酶A(tyrosine receptor kinase A, TRKA)，TRKA主要在神經組織中表達，對神經生長因子(nerve growth factor, NGF)具有高親和力，而NGF-TRKA系統在人類痛覺建立、通過出汗調節體溫及組織損傷后炎癥和免疫反應中起關鍵作用[5]。CIPA患者由于NTRK1基因突變，TRKA編碼異常，不能與NGF結合，導致NGF-TRKA信號轉導通路被阻斷，引起軸突細胞凋亡及功能障礙，從而出現背根神經節和皮膚中完全缺乏無髓鞘神經纖維和小的有髓鞘神經纖維，表現為淺表性痛覺的缺乏；皮膚中汗腺失去自主神經的支配，表現為無汗、發熱等[6]。

通過萬方數據平臺、中國知網檢索“先天性無痛無汗癥”，通過PubMed檢索“congenital insensitivity to pain with anhidrosis”，檢索時限為1996年1月1日至2023年1月1日，共篩選出患者臨床資料較完整的文獻112篇，累計病例259例，對文獻中患者的癥狀進行分析。CIPA的主要臨床特征為先天性無痛覺、因無痛覺導致的自殘、不能出汗及因汗散熱不佳導致體溫調節缺陷等[1]。因疼痛不敏感引起的自殘行為需與自毀容貌綜合征相鑒別，自毀容貌綜合征患者可出現舌咬傷、手指咬傷等自殘行為，但有痛風性關節炎，血尿酸含量升高[7]。反復發熱不出汗在臨床上易被誤診為外胚層發育不良，外胚層發育不良有無汗、脫發及牙齒發育異常三聯征，但沒有痛覺消失，在患兒年齡較小的時候難以區分，因此對于懷疑外胚層發育不良的患兒，需要注意家族史并觀察其對痛覺的反應。此外，259例中肢體骨折或關節脫位178例(68.7%)，部分合并夏科關節和脊柱病。既往多認為CIPA患兒骨折是由于缺乏痛覺致保護反應喪失，但隨著相關報道增多，發現部分患者在無強外力作用下也會反復發生骨折、關節脫位，推測NGF-TRKA信號通路的功能異常使NGF在磷酸化、攝取維生素D3、血管分化等骨折愈合過程中無法發揮正常生理作用，造成骨骼關節系統發育異常[8]。259例中不同程度的智力異常、精神殘疾或生長發育遲緩165例(63.7%)，考慮與突變破壞NTRK1蛋白特定結構域相關，位于NTRK1蛋白外周的突變不會影響重要的功能域，往往導致較輕的癥狀；涉及蛋白中關鍵氨基酸的突變容易導致智力殘疾等嚴重癥狀[9]。

目前沒有基因相關方法可治療CIPA，使用羊膜穿刺術進行產前基因篩查，結果異常者及時中止妊娠是預防CIPA的唯一選擇[10]。如臨床上出現不明原因反復非感染性發熱，予退熱藥物后不發汗，痛覺不敏感，家族中有類似病史者或父母為近親結婚，應高度懷疑本病，需進一步完善皮膚活檢(陽性表現為周圍神經無髓鞘及髓鞘纖維缺如，皮膚及汗腺組織結構無異常)；碘-淀粉發汗試驗、組胺試驗、肌電圖等檢查也可輔助診斷[9]。基因檢測為確診CIPA的金標準。CIPA患者常反復骨折，骨折可預防但治療難，手術治療常導致感染和骨不連續等不良反應，最終出現大量關節積液及夏科關節。多學科的保守治療及密切隨訪對于避免臨床未識別的感染、畸形和不完全愈合很重要[11]。監護人應嚴密觀察患者，防止其自殘及骨折，避免其暴露于高溫環境，監護人隨身攜帶冰袋、噴霧壺等對預防患者發熱是必要的。研究表明，腸道微生物系統在CIPA的發病過程中起著關鍵作用，CIPA患者丙酸桿菌與韋榮球菌水平較低，改善腸道微生物系統的治療策略可能使癥狀緩解[12]。

本例患兒冬季出生，起初發熱癥狀不明顯，隨著夏季溫度升高后反復發熱并發生感染，常規抗感染治療效果欠佳且易反復。早期因無汗、頭發稀少、牙齒發育不良被診斷為外胚層發育不良，后發現患兒對痛覺不敏感懷疑CIPA，基因檢測發現NTRK1基因突變而確診。該患兒語言功能發育較同齡兒稍遲緩，但目前言語流利，智力發育正常；自幼對疼痛不敏感，常咬傷唇、舌、手指，反復發生口腔潰瘍及肢體末端破潰感染；常因跌倒撞擊或受到輕微外力后發生骨折及關節脫位，左膝因反復創傷、感染形成夏科關節，嚴重影響日常生活，因患兒家屬拒絕行手術治療，給予間斷下肢支具制動，患兒依從性差，行走及日常活動均需他人協助完成，學齡期后無法獨自上學。

綜上，CIPA主要表現為無痛、無汗，基因檢測是目前診斷的金標準。由于該病發病率低，臨床醫師對其認識不足，往往不能及時診斷。患者多因相關并發癥就診，且因并發癥死亡，但是在醫學及生活條件下上述情況可盡量避免，關注并發癥、加強防護可提高患者生存率。