丑角綜合征的研究進展

唐秋燕，楊旭紅，韋小鳳，馮 茜，楊慧中

(成都中醫藥大學，四川 成都 610075)

Lance等[1]于1988年首次報道了5例在運動或熱刺激后出現單側面部潮紅和出汗的病例，并將其命名為丑角綜合征(Harlequin syndrome, HS)[1]。病例研究分析表明，面部潮紅和出汗是由于面部血管舒縮和汗腺交感神經支配功能障礙而導致，這分別來自于脊髓的T2-T3和T1水平。HS是由位于非沖洗側節前或節后水平的頸部交感神經通路中斷引起的患側面部、頸部及上肢或胸部皮膚蒼白、無汗，對側出現代償性的過度潮紅和出汗[2]。HS根據病因可分為原發性(特發性和先天性)和繼發性(器質性和醫源性)[1]，并以女性更為常見[3]。目前原發性HS的發病機制尚不清楚，繼發性的HS潛在的病理過程包括下丘腦、脊髓中外側柱、頸交感神經節和節后交感神經纖維之間的交感神經通路的同側中斷。近年來關于器質性病變和外科手術后出現的繼發性HS的報道越來越頻繁，因此在HS的診斷過程中應追溯完整的病程、影像學檢查及外科手術史，排除繼發性的原因，根據癥狀學診斷為原發性HS。HS通常是良性和特發性，大多數病例不需要手術或者藥物治療，只有當患者面臨嚴重的社交尷尬才推薦對側交感神經切除術、星狀神經節阻滯和肉毒桿菌毒素等侵入性較小治療措施[4-5]。

1 誘因與病因

目前大部分HS患者多是在體育運動、熱刺激、辛辣食物或情緒緊張后引起的面部外觀的戲劇性變化。HS的病因非常的多樣化，可分為原發性(特發性和先天性)和繼發性(器質性和醫源性)。在大多數情況下，這種罕見病的本質上是原發性的，沒有潛在的結構異常。 Guillotton等[6]研究報道108 例HS中就有59例是特發性的。然而，在大約1/6的患者中[3]，疾病是由潛在疾病或結構性病變引起的。文獻研究表明Pancoast瘤、中上部胸膜神經鞘瘤、髓質梗死、頸臂神經叢病、頸動脈剝離、延長的甲狀腺下動脈壓迫交感神經鏈、頸動脈夾層、頸部淋巴畸形等多種器質性病變通過損傷交感神經通路而導致HS[7-9]。另外嗜神經病毒感染和自身免疫性疾病如多發性硬化癥、脊髓空洞癥是HS的可能原因，但較為少見[10]。近年來外科手術后繼發的醫源性HS的報道越來越頻繁，多繼發于頸內靜脈置管、胸椎硬膜外麻醉、頸椎或縱隔腫塊切除、主動脈夾層術后、胸椎交感神經切除術、臂叢神經阻滯[11-14]。醫源性HS可能是暫時的，也可能是永久性的。相對于成年人群HS多樣性的病因而言，兒童HS主要由手術損傷引起[15]。另外HS可以出現在新生兒中，尤其是早產兒，考慮與暫時性下丘腦不成熟有關。

2 病理機制

HS是以癥狀學為明顯特征，出汗和臉紅都是交感神經系統的功能，其中血管舒縮和催汗神經支配起源于下丘腦[16]，因此深入了解胸頸和面部交感神經系統的解剖結構是非常重要的。交感神經通路有三級神經元，一級神經元從下丘腦后外側到脊髓的外側角，二級神經元連接脊髓和頸上神經節，三級神經元從頸上神經節支配面部[17]。在交感神經通路中節前動眼神經纖維在T1水平離開脊髓，而面部血管收縮纖維在T2和T3水平離開脊髓，節前神經元向后連接星狀神經節，通過椎旁交感神經鏈上升到頸上神經節[18-20]。三級神經元從這個頸上神經節的嘴部出來，穿過頸內動脈(ICA)并支配眼睛和前額，尾側出來的神經元與頸外動脈(ECA)一起伴行，供應面部的其余部分(見圖1)。這種交感神經通路的損傷，如腦干、胸根和星狀神經節，可導致同側交感神經缺陷而未能做出反應，病變對側出現正常或過度反應，被認為是大多數HS病例的機制[4]。具體表現為單側支配的交感神經阻斷時，同側沒有皮膚血管舒張和汗液分泌，以響應熱、情緒或其他刺激[21]，這就導致代償性對側交感神經過度刺激，解釋了潮紅是由于汗液過度分泌所致。部分HS的病例的可表現為一側面部、頸部、上胸部及上肢皮膚潮紅和多汗，這是由于上肢接受來自星狀神經節的節后纖維，因此星狀神經節內或近端的損傷會導致上肢、頸部和上軀干的血管運動改變，而星狀神經節遠端的損傷只會影響面部[22]。

圖1 丑角綜合征患者交感神經通路中節前動眼神經纖維在T1水平離開脊髓，而面部血管收縮纖維在T2和T3水平離開脊髓

3 臨床表現

HS患者多表現為由短時間的運動、熱刺激、辛辣食物和壓力情緒引起單側面部潮紅和汗出，使人聯想到在歐洲民間傳說中廣為人知的 Arlequin 黑紅色面具的丑角臉外觀[23]。單側潮紅和出汗的一面對患者來說最為突出，因此，有癥狀的這一側最初被誤認為是病理側。隨著HS的關注度的上升，逐步認識到HS的臨床表現為患側皮膚蒼白和無汗，伴對側正常神經支配的面部補償性出現潮紅和汗出，兩側中線分界明顯。皮膚的不對稱出汗和潮紅主要涉及面部，部分病例可涉及頸部和上胸部及上肢區域[1]。

4 輔助檢查

HS患者通常皮膚科檢查未見異常，面部無不對稱，神經系統檢查，包括高級功能正常，其中顱神經檢查特別是面神經檢查未受損傷。既往的病例報告表明原發性HS的腦部和頸部的磁共振成像以及胸部的計算機斷層掃描均正常，繼發性HS可有異常影像學或神經生理學表現。因此，應及時進行影像學檢查，以發現上胸脊髓產生的累及交感神經的病變，通過神經系統檢查、神經生理學檢查可進一步排除其他自主神經系統紊亂的疾病。

5 診斷

HS的診斷是基于廣泛的臨床癥狀、病史詢問、神經系統檢查和眼科檢查的過程，然后根據癥狀和診斷方向進行影像學或神經生理學研究，以明確是否為器質性疾病繼發的器質性HS或外科手術等繼發的醫源性HS，進一步明確交感神經通路的損傷。如果沒有明確的診斷，可以依靠鑒別診斷，進一步的檢查可以排除其他潛在的原因，包括影像學技術，如大腦和頸胸脊髓的MRI、頸動脈多普勒超聲、頸部和腦動脈 CT 血管造影以及神經生理學研究。經排除繼發性HS和其他自主神經系統紊亂的疾病，依靠癥狀學而診斷的HS考慮為原發性HS。

6 鑒別診斷

文獻研究表明由于受累結構的密切解剖關系，約有一半的HS病例伴有同側瞳孔縮小和(或)上瞼下垂等眼部癥狀，少數病例甚至可能是更廣泛的自主神經系統紊亂的一部分[17-18]。盡管Horner綜合征、Ross綜合征可能同時出現在交感神經鏈損傷患者中，但它們的臨床表現明顯不同。因此HS需要與Horner綜合征、Ross綜合征等疾病相鑒別。

Horner綜合征的特征是眼交感神經通路任何部分的損傷引起上瞼下垂、瞳孔縮小和面部無汗癥的臨床三聯征，最常見的是由脊髓中 C8 水平到 T2 水平的交感神經損傷所致。節前動眼神經纖維在T1水平離開脊髓，而支配汗液分泌和面部血管舒縮的神經纖維在T2和T3水平離開脊髓。因此，T1以下的病變將導致孤立的HS，但如果它沿著椎旁神經節鏈發生，HS和Horner綜合征將并存。Horner綜合征與HS都是交感神經系統疾病，它們可能獨立發生或一起發生，這取決于沿三級神經元眼交感神經通路的損傷定位[24]。

Ross綜合征是一種有限和選擇性神經節神經病變性的自主神經功能障礙[25]，和HS相比，涉及具有不同分布和不同程度的損傷的交感神經、副交感神經纖維。HS表現出外周皮膚交感神經的選擇性異常，Ross綜合征則表現出廣泛的自主神經功能障礙，如瞳孔緊張、反射減弱和節段性無汗。

7 治療

病例報道表明特發性或先天性HS大多數是良性的，但神經科醫生和皮膚科醫生應該及時識別，調查病史，了解潛在病因，以便進行適當的檢查，并參考神經學檢查來區分和排除任何病理性HS[3]。一旦排除了所有可能的潛在器質性原因，HS通常不需要藥物或者手術治療，向患者和家屬解釋疾病良好的預后，建議定期隨訪。對于繼發性HS的治療應集中于解決根本原因。如果癥狀明顯，對患者的日常生活或心理造成嚴重影響，則應考慮對側交感神經切除術、星狀神經節阻滯和肉毒桿菌毒素治療。其中Reddy等[26]認為肉毒桿菌毒素，與同側交感神經切除術或星狀神經節的重復阻塞相比侵入性最小，更為值得推薦使用。這些治療方式通過破壞正常的神經元從而使正常功能一側的皮膚發紅受到抑制，因此也受到很大限制。部分學者開始探究HS的藥物治療，Naharro-Fernández等[27]報道了奧昔布寧聯合普萘洛爾對HS患者面部潮紅的頻率、強度和持續時間都有明顯改善作用，因此認為對于對生活質量有顯著影響的HS患者，只要沒有禁忌證，就應該考慮奧昔布寧聯合普萘洛爾治療。

中醫對多汗的認識歷史久遠，HS患者汗出以頭面部為主，屬于中醫"但頭汗出"范圍。中藥臨床應用廣且副作用小, 容易被患者接受，部分西醫治療無效的HS患者，可考慮中醫治療。中醫認為"但頭汗出"是指僅見頭部或頭項部的多汗, 多由上焦熱盛、中焦濕熱、虛陽上越所致。治療上根據分型可予以玉屏風散、桂枝湯、當歸六黃湯、龍膽瀉肝湯等治療。

8 小結

HS是一種比較罕見的源于交感神經系統功能障礙的綜合征，目前在國外的病例報道較多，國內則很少報道相關病例，其中國外報道的文獻以器質性和醫源性HS居多。已報道的文獻中HS發病原因具有多樣性，在兒童和成人病例中大多數本質上都是良性的。原發性HS發病機制尚不清楚，繼發性HS的發病機制則考慮與交感神經通路的同側中斷有關，但由于支配面部和相關病變部位的交感神經通路是復雜的，探究HS的發病機制對提高疾病的認識、指導疾病的診斷和治療及減少醫源性HS有重要意義。探究HS潛在交感神經病變的部位和病因可以借助于癥狀模式、自主神經測試結果和影像學結果的綜合臨床評估。臨床中除了神經科醫生和皮膚科醫生應該對HS提高認識和了解以外，麻醉師熟悉這種表現也是很重要的，因為除了外科手術之外，還可以在區域麻醉技術或血管通路中看到這種表現。目前已報道的HS以良性和特發性居多，其自發消退尚未見報道[28]。HS一般不需要特殊治療，只有當面部潮紅、出汗等臨床癥狀對患者的日常生活或心理造成嚴重影響，才推薦選擇對側交感神經切除術、星狀神經節阻滯和肉毒桿菌毒素。需要注意的是，器質性HS即使手術成功切除了潛在的病變，也不能保證手術后HS的癥狀會消失。