變更制劑所用原料藥供應商的相關要求及常見問題分析

王 峰，房娟娟，楊 帆，侯 瑾，劉軍田，董愛梅

（山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟南 250014）

隨著藥品審評審批制度改革的深入推進，新的《藥品管理法》、《疫苗管理法》相繼出臺，與之相配套的《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》也開始實施，我國的藥品監管工作正朝著更加科學規范的方向發展，并逐漸與國際先進管理理念接軌[1]。

藥品上市后變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，為此國家藥監局專門組織制定了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[2]，進一步規范了藥品上市后變更，強化了藥品上市許可持有人藥品上市后變更管理責任。2021年2月國家藥監局藥品審評中心發布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》）對化學藥品變更的具體分類和相關的研究工作做了進一步細化[3]。

原料藥是藥品制劑中的活性成分，是制劑發揮療效的關鍵，原料藥質量的好壞直接影響到制劑的質量?！吨笇г瓌t》中對變更制劑所用原料藥供應商進行了詳細闡述，明確變更已獲得批準的原料藥供應商按中等變更管理，需在省局進行備案。與之前的規定相比該變更事項有了一些新的變化和要求[4]，無論對于申請人還是監管者都有一定的挑戰。鑒于新的指導原則發布時間不久，在申報時難免會存在一些問題。本文結合變更原料藥供應商的審評經驗和工作實例，對這一變更事項備案工作的相關要求和常見問題進行分析，以供讀者參考。

1 總體評價和思路

當發生變更時，持有人應當清楚變更原因、變更程度及對藥品的影響，針對變更設計并開展相應研究工作，并對研究結果進行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品的安全性、有效性和質量可控性的影響，確定變更實施的可行性。變更及變更研究工作應以既往藥品注冊階段及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎。注冊階段的研究工作越系統深入，生產過程中積累數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助[1]。

由于環保壓力加強、產業結構調整升級等諸多原因，申請人為了保障制劑所用原料藥的持續供應，變更制劑所用原料藥供應商的情形不斷增加，導致該變更事項在省局負責的備案工作中占較大比例。對于同一個原料藥，不同生產企業的合成工藝和路線很難一致，即使采用相同的合成工藝，其所用原料、中間體、試劑、生產設備、工藝參數等也很難保持完全一致。因此，變更國內生產藥物制劑所用原料藥的供應商可能會對藥品產生一定的影響，一般需進行比較全面的研究驗證工作[5]。針對這一變更事項的總體要求為變更后的產品安全性、有效性和質量可控性不得低于變更前，上市許可持有人應充分發揮主體責任，持續優化和改進，以更好地完成相關變更申請工作。

2 證明性文件

2.1 相關要求

2.2 常見問題及分析

申請人提供的制劑批準文件及其生產證明性文件不全或未在有效期內；變更后原料藥的合法證明性文件缺失，如未提供藥品生產許可證、（再）注冊批件或登記備案號等；未提供變更后原料藥的出入廠檢驗報告；擬新增供應商的原料藥在CDE原輔包登記平臺登記狀態為“I”，不屬于省局負責的中等變更。

以上問題在申報過程中存在情況不多，但屬于必須予以關注的一個方面，只有提供完整的證明性材料及相應檢驗報告，才能清晰了解產品的實際情況，同時為申請分類的判定提供依據。

3 原料藥質量對比研究

3.1 相關要求

申請人應提供變更前后原料藥的質量標準，并對變更前后原料藥的質量標準進行對比研究，統一檢驗標準，以開展變更前后原料藥的質量對比研究工作。對于質量標準中雜質檢測方法差異較大時，建議采用較為嚴苛的方法，也可以分別采用兩種方法開展研究。

申請人應對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究，與制劑質量相關的關鍵理化性質（如晶型、粒度等）應保持一致；晶型和粒度等可能影響制劑溶出和釋放行為時應著重進行考察；應重點對變更前后原料藥的雜質情況進行對比研究。

原則上變更前后的原料藥雜質譜應基本一致，新出現的雜質限度需符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的有關規定[7]，并且已有雜質及雜質總量均應在質量標準規定的限度內。當原料藥質量標準中無有關物質檢測項時，應參考相關文獻研究建立檢測方法，并進行對比研究。

3.2 常見問題及分析

3.2.1 原料藥質量標準方面 未提供變更前后原料藥的質量標準，無法對對比研究項目是否全面進行評價；變更前后原料藥的質量標準不同，未統一對比研究標準，研究數據無可比性，或僅根據其中一種標準對變更前后的原料藥進行了質量對比，未對不同標準的差異是否會對新舊供應商原料藥的質量對比結果產生影響進行評估分析。

此類問題在申報中較為普遍，只有提供原料藥的質量標準才能明確檢驗的依據，因不同廠家生產同種原料藥的質量標準很多情況下存在一定差異，如未統一檢驗標準或對其差異的影響進行評估分析，則很難確定數據的可比性，從而無法為變更的可行性提供充足的理由依據。

現在迅速發展的社會，大家的工作節奏加快，生活壓力巨大。我們每天回家面對的是方方正正的房子，桌子，電腦，去到工作的辦公室也是四四方方的辦公桌，電腦。出行也是作者四方的公交車、地鐵、我們已經被裝進了四方的盒子里面，一切都模式化、規矩化、程序化。時間久了我們都會厭惡這種能完整看到一天24小時的生活模式。我們開始懷念兒時的農村，可以在田間玩泥巴，在小溪戲水，在山上抓雀，一切的一切都存在不確定性，順應自然，順其自然的過著每一天，不像城市的模式化。我們可以抓住人性的這一點來設計茶具，具有帶領人們向往樸實生活的追求。

3.2.2 關鍵理化性質方面 某制劑為口服固體制劑，申請人未對原料藥的晶型、粒度等關鍵理化性質進行對比研究，且未提供充足的理由依據；原料藥質量標準中無有關物質檢查，申請人未按照相關技術要求建立有關物質檢測方法，并對新舊供應商原料藥的雜質譜進行對比研究，且未提供充足的理由依據；原料藥質量標準中收載某雜質，但申請人提供的該原料藥內控標準中未對其進行控制，也未進行檢測和對比研究，且未說明原因；研究資料顯示變更后原料藥中出現超鑒定限的新增雜質，不符合相關指導原則的要求。

晶型和粒度通常會影響到藥物的溶出和釋放行為，只有證明該關鍵理化性質一致，才能規避其潛在風險。雜質情況事關產品的安全性，在各類變更中均是考察的重點，需要根據相關指導原則予以完整清晰闡述。

4 制劑質量對比研究

4.1 相關要求

申請人應對變更前后原料藥生產的制劑進行全面質量對比研究，并對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗，檢驗結果應符合質量標準的規定，以證明能夠連續生產出合格產品。

對于存在體內溶出和釋放行為的制劑，變更前后原料藥生產制劑的溶出曲線應保持一致，一般建議依據《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》對變更前后原料藥生產制劑的溶出曲線進行對比研究[8]。當質量標準中無溶出度或釋放度檢測方法時，應參考文獻研究建立相關的檢測方法，進行對比研究。

應重點對變更前后原料藥生產制劑的雜質情況進行對比研究，原則上不應出現新的雜質；新出現雜質的限度需符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的有關規定[7]，且已有雜質及雜質總量均在質量標準規定的限度內。當制劑質量標準中無有關物質檢測項時，應參考相關資料建立雜質的檢測方法，進行對比研究。

申請人應提供所申報制劑的質量標準，以提供檢驗的依據；對于制劑新建立的檢測方法（如有關物質、溶出度等）需要進行方法學驗證；當制劑的檢測方法（如有關物質、含量等）有變動時，需進行方法學確認或驗證。

所申報制劑產品發生其他關聯變更時，申請人應在申報資料中一并說明，若同屬省局負責的中等變更可一同申報，如申報資料中應說明變更前后原料藥生產制劑的批量，以明確是否發生了批量的關聯變更。

為了確保數據的可比性，對于存在多種內包材和規格的制劑產品申報資料中應明確采用何種內包材和規格進行對比研究，并提供選擇的依據。

4.2 常見問題及分析

4.2.1 制劑質量標準方面 未提制劑的質量標準，無法獲得對比研究的依據；未按制劑質量標準進行全檢，制劑的質量對比不全面；因制劑質量標準發生變化（如質量標準版本升級），變更前后原料藥生產制劑未采用統一標準進行對比研究，研究數據缺乏可比性。

只有提供了質量標準才能明確檢驗的依據，只有統一檢驗標準才能確定數據的可比性。制劑質量對比時需要按照質量標準進行全面研究。

4.2.2 關鍵理化性質方面 所申報產品為口服固體制劑，未對制劑溶出曲線進行對比研究或未計算f2相似因子，無法判斷變更前后原料藥生產制劑的溶出曲線是否一致，且未提供充足的理由依據；變更前后原料藥生產制劑的溶出曲線對比數據顯示，溶出曲線行為不一致；所申報制劑產品質量標準中無有關物質檢測項，申請人未建立有關物質檢查方法，以對變更前后原料藥生產制劑的雜質情況進行對比研究，且未提供充足的理由依據；研究資料顯示變更后原料藥所生產制劑中出現超鑒定限的新增雜質，不符合相關技術指導原則的要求。

對于口服固體制劑，溶出曲線是證明其質量一致性的重要指標，需要著重進行考察。雜質是各種變更考察的重點，應符合相關指導原則的要求，對于質量標準中無有關物質考察項的需參考資料進行考察研究或提供充足的理由依據。

4.2.3 其他 制劑部分檢測項目（如有關物質、溶出度）為新建立方法，但未按相關要求提供方法學驗證資料；申報資料中未明確變更前后制劑的批量，無法確定是否發生了批量方面的關聯變更；某通過仿制藥質量和療效一致性評價品種，質量和穩定性研究中原供應商原料藥生產的制劑選用過評之前的批次，但申報一致性評價時其處方、工藝和內包材均有所變更，不能確定新舊供應商原料藥生產的制劑除原料藥供應商不同之外是否還存在其他關聯變更；對于存在多種內包材和規格的制劑產品，申報資料中未明確采用何種內包材和規格開展對比研究，無法確定數據的可比性，或未提供所采用內包材和規格作為代表進行對比研究的依據。

對于存在關聯變更的情況，申請人應在申報資料中明確表述，并按指導原則要求一并開展相關研究驗證工作，為所有變更提供充足證明。

5 穩定性對比研究

5.1 相關要求

申請人應根據指導原則的要求對采用變更后原料藥生產的三批制劑進行加速及長期穩定性考察[7]，并與變更前產品的穩定性情況進行對比研究。提交申請時應提供3～6個月的穩定性研究資料，同時應承諾按穩定性考察方案持續考察，并在年度報告中報告。變更后產品穩定性不應低于變更前。

穩定性數據中應重點關注雜質情況，原則上新供應商原料藥生產制劑的原有雜質增長不得大于舊供應商原料藥生產制劑，不應出現新的雜質，新出現雜質的限度需符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的有關規定[7]，且已有雜質及雜質總量均在質量標準規定的限度內。根據指導原則，無菌、微生物限度等指標可根據其穩定性試驗方案選擇有代表性的時間點進行考察，但應承諾按照穩定性考察方案持續考察，并在年度報告中報告。

5.2 常見問題及分析

5.2.1 穩定性考察批次和時間方面 僅提供變更后原料藥生產一批制劑的穩定性試驗數據，不符合指導原則三批的要求；申報資料所提供變更前后原料藥生產制劑的穩定性試驗數據不足3個月，不符合指導原則中3～6個月的要求。

指導原則中對穩定性考察的批次和時間均有明確要求，應按規定開展相關研究工作。

5.2.2 關鍵理化性質方面 研究資料顯示變更后原料藥所生產制劑穩定性數據中出現超鑒定限的新增雜質，不符合相關指導原則的要求；申請人未對變更前后原料藥生產制劑的雜質情況進行對比研究，或未對不同時間點的雜質情況進行對比研究，且未提供充足的理由依據；穩定性試驗考察項目不全面，如某無菌注射液，未對不溶性微粒和無菌進行考察；圖譜提供不完整，如未提供制劑穩定性試驗中有關物質的HPLC圖譜等。

穩定性研究中的雜質情況同樣是考查的重點，應符合相關指導原則的要求，申報資料中應能體現出穩定性試驗中雜質變化的趨勢，其余考察項目應按相關指導原則的要求進行全面考察研究。

6 結語

變更制劑所用原料藥的供應商是藥品全生命周期管理的一項重要組成部分，在省局負責的備案工作中占較大比例，對保證申請人原料藥供給、保障人民群眾用藥安全具有重要意義。新的指導原則對這項工作提出了新的要求，無論是監管者還是申請人都需要不斷學習和適應。本文結合山東省一年來藥品生產企業變更制劑所用原料藥的供應商審評過程中的一些問題和筆者的理解，對該申請從總體評價和思路、證明性文件、原料藥質量對比研究、制劑質量對比研究和穩定性對比研究等方面進行總結，以供申請人參考，以更好地完成該項申報工作，更好地服務于人民群眾的用藥需求。