糖尿病與椎間盤退變相關性研究進展

劉杭，王運濤

(東南大學附屬中大醫院脊柱外科中心，江蘇 南京 210009)

糖尿病和椎間盤退變都是常見的疾病。目前全球糖尿病患者的數量在不斷增多[1]，糖尿病是一種多器官疾病，影響所有類型的結締組織，包括骨和軟骨。椎間盤退變是椎管狹窄和椎間盤突出的先決條件，導致患者脊柱的慢性疼痛，嚴重影響患者的生活質量，給社會帶來巨大的經濟壓力。椎間盤退變受到營養因素、機械因素、機體代謝的影響，這些因素引起多種化學反應介導椎間盤變性，會影響椎間盤的形態，表現為椎體終板增厚，纖維環出現破裂。臨床中發現椎間盤退變患者中合并糖尿病的較多，許多研究表明糖尿病是椎間盤退變的重要危險因素[2-3]。本文對近年來糖尿病與椎間盤退變關系的臨床和基礎研究的最新進展進行綜述。

1 糖尿病導致的代謝異常對椎間盤退變的影響

盡管糖尿病與椎間盤退變之間關系已被廣泛研究，但疾病過程中發生的具體機制尚未完全闡明。糖尿病是一種全身性的慢性代謝性疾病，不僅表現為血糖代謝紊亂，也會引起體內脂肪、蛋白質的代謝紊亂，從而導致機體能量供應不足，致使細胞凋亡、組織變性、器官功能降低，影響包括骨、椎間盤在內的眾多結締組織。

1.1 糖代謝異常對椎間盤退變的影響 糖尿病最突出的表現是高血糖，由于胰島素分泌不足和胰島素抵抗，機體血糖升高，糖代謝紊亂。高血糖可對椎間盤細胞活性產生直接的有害影響[4]。高血糖對于細胞衰老、凋亡的影響可以導致椎間盤退變。椎間盤細胞衰老、凋亡導致的細胞損失在椎間盤退變發生過程中起著重要的作用，這也是椎間盤纖維環破裂、髓核突出的組織病理學基礎。既往諸多研究顯示，糖尿病高糖環境對椎間盤細胞衰老、凋亡的影響因素包括以下幾個方面：晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)、氧化應激、內質網應激、細胞自噬，且各因素之間相互作用。

首先，糖尿病的主要生化標志之一是AGEs的產量增加。AGEs過量積累導致組織穩態失衡、組織損傷。AGEs增加會使氧自由基生成增多，進而促進氧化應激，引起線粒體損傷，激活其介導的內源性細胞凋亡途徑，導致細胞凋亡[5]。除此之外，AGEs通過誘導Ca2+平衡失調，失調的Ca2+穩態導致未折疊蛋白的積累，并激活內質網應激介導的凋亡途徑，進而引起內質網應激，細胞發生凋亡[6]。高血糖會引起成年大鼠椎間盤細胞自噬作用增加，使椎間盤退化。自噬被認為是高糖引起的細胞衰老和凋亡的保護機制[7]。自噬保證細胞成分的合成、降解和循環的良好平衡，對細胞分化和器官發育至關重要。AGEs的產生對細胞自噬有明顯的激活作用，其原理可能是機體為清除受到AGEs損傷的細胞或細胞器從而激活細胞自噬作用。Chen等[8]研究發現，二甲雙胍通過激活自噬作用，保護大鼠髓核細胞的凋亡和衰老，在椎間盤退變中其可能具有潛在的保護甚至改善作用。綜上所述，糖尿病長期的高糖環境，AGEs的積累增加，引起氧化應激、內質網應激和細胞自噬，誘發細胞凋亡，導致椎間盤細胞及髓核細胞數目的減少，從而引起椎間盤退變。

椎間盤退變的典型特征是細胞外基質成分的丟失，細胞外基質主要由兩類不同結構的大分子組成，即膠原和聚合蛋白聚糖。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP) 和解聚素樣金屬蛋白酶可降解細胞外基質成分，它們的活性可被特異性的內源性基質金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)所抑制。有研究發現血糖升高會導致血清MMP水平升高，而TIMP無變化或升高較少，這就使MMP與TIMP平衡系統被打破，促使細胞外基質降解增強[9]。Won等[10]通過對糖尿病大鼠模型的研究也證實了其椎間盤組織內MMP和TIMP較非糖尿病大鼠顯著升高，從而導致了椎間盤細胞凋亡的增多和退變的加劇。椎體纖維環絕大部分由細胞外基質成分組成，99%的椎間盤基質由膠原、糖蛋白、蛋白聚糖和非膠原蛋白組成。膠原蛋白是結締組織細胞外基質的主要結構蛋白成分。占椎間盤膠原12%的IX型膠原是一種小膠原，是纖維相關膠原的一部分。IX型膠原通過共價鍵與II型膠原原纖維結合，從而增加椎間盤對機械力的抵抗力。高糖環境中椎間盤中IX型膠原的水平有所降低，椎間盤應對外力的抵抗力減小，進一步造成椎間盤退變[11]。

糖尿病引起的糖代謝異常，通過氧化應激等途徑引起髓核細胞衰老、凋亡，并且MMP合成增多，造成細胞外基質的分解增加，將引起椎間盤細胞外基質減少，從而導致椎間盤的退變。

1.2 脂質代謝異常對椎間盤退變的影響 糖尿病會導致人體脂肪代謝紊亂，從而導致人體血脂異常，進而造成椎間盤退變。椎間盤是人體中最大的無血管結構，營養成分的供給依賴椎體軟骨終板的彌散。有研究表明[12]，高脂血癥導致了大鼠椎間盤組織中嚴重的退行性變化，證明高脂血癥有加速椎間盤退變進展的可能性。血脂水平異常與動脈粥樣硬化有關，椎間盤本身的營養供應來自椎體軟骨終板的彌散，動脈粥樣硬化影響血供，減少椎體滲透到終板的營養物質，進而加重了椎間盤的血供障礙，營養供給不穩定，促進椎間盤逐漸退變。張月東[13]對790例腰椎間盤突出癥患者的血脂水平進行了病例對照研究，發現高脂血癥組患者的椎間盤退變程度比正常血脂患者更加嚴重，低密度脂蛋白膽固醇水平、高甘油三脂血癥及邊緣高低密度脂蛋白膽固醇血癥化可更好的預測椎間盤退變的發生和發展，是椎間盤退變的病理學危險因素。這些研究提示，糖尿病可導致血脂紊亂，從而促進動脈粥樣硬化，減少椎間盤血供，減少營養物質，加重椎間盤血供障礙，促進椎間盤退變。

2 糖尿病血管并發癥對椎間盤退變的影響

糖尿病的大血管及微血管病變是其特征性并發癥，是多種器官損害的病理學基礎。椎體大血管動脈粥樣硬化是糖尿病代謝綜合征的重要組成部分。前文已提及，糖尿病脂質代謝異常可引起動脈粥樣硬化，椎體動脈血供減少，骨代謝降低，骨質疏松，繼而骨小梁發生扭曲甚至斷裂，椎體受壓，靜脈迂曲，回流變慢，靜脈壓增高，反過來造成動脈血供異常，形成惡性循環[14]。

椎間盤營養的主要途徑是終板途徑，糖尿病所引起的終板微血管病變影響終板途徑的營養供應，營養供應的喪失可能導致細胞死亡、基質產生減少和基質降解的增加，導致椎間盤退變。毛細血管只在終板部分鈣化骨髓接觸通道(marrow contact channels，MCCs)中，將椎體骨小梁間隙和軟骨的終板相連接，給椎間盤組織提供營養物質，并運輸代謝產物。糖尿病微血管病變表現為毛細血管基底膜增厚，微血管屏障功能破壞和進行性閉塞。糖尿病患者出現胰島素抵抗，會導致MCCs的閉塞，阻礙椎間盤內營養物質及代謝物產物的運輸及交換，使椎間盤細胞無法獲得維持正常功能的基質，從而導致椎間盤的退變[15]。在高血糖與AGEs的共同影響下，在終板小血管中引起了內皮細胞壞死因子、凋亡等的變化，養分供給和物質轉換能力減弱，椎間盤內細胞和細胞外基質中的營養成分降低，細胞內代謝廢物迅速積聚，從而引起髓核細胞發生壞死、細胞凋亡，基質合成能力降低而快速降解量增加，最后引起了椎間盤退變。此外，糖尿病對骨軟骨代謝的合成代謝作用引起椎體終板軟骨鈣化層增厚，血管芽數目降低，引起椎體血液循環障礙，影響椎間盤氧供應，導致椎間盤退變。

糖尿病血管并發癥主要通過大血管及微血管病變影響血液循環障礙，繼而影響終板途徑的營養供應，最終導致椎間盤退變，故防治糖尿病的血管并發癥在預防及治療椎間盤退變尤為重要。

3 糖尿病分型對椎間盤退變的影響

糖尿病是一種慢性疾病，是世界性的重大公共衛生問題。它與胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的高血糖水平有關。糖尿病主要有兩種類型，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。大約90%的糖尿病病例為T2DM，故目前較多研究T2DM與椎間盤退變之間關系。研究發現[2]，T2DM病程>10年和控制不良是腰椎間盤退變的危險因素，T2DM病程越長，風險越大。Kakadiya等[3]研究也得出，T2DM<10年和血糖控制較好的T2DM患者的Pfirrmann分級與非糖尿病患者無顯著差異，T2DM病程>10年及未受控制的糖尿病是腰椎間盤退變的危險因素。這說明糖尿病≤10年患者若能有效控制血糖，能顯著延緩腰椎間盤退變的進程，這可能與體內活性氧產生、內質網的應激、自噬作用以及糖基化終末產物等活動會相應減弱有關。

關于T2DM是椎間盤退變的危險因素已被普遍認同，但是關于T2DM與椎間盤退變之間的關系強度存在爭議。Fabiane等[16]發現患有T2DM的雙胞胎確實表現出較高的椎間盤退變評分，但一旦將BMI納入多變量分析，這種影響就被消除了。提示如果把年齡和身體質量指數(body mass index，BMI)考慮在內，T2DM可能不是腰椎間盤退變的獨立危險因素。糖尿病和椎間盤退變之間的聯系可能是由BMI的增加介導的。BMI是對糖尿病與椎間盤退變都有充分證據證明的風險因素，而BMI在沒有T2DM的情況下仍然是一個危險因素，這一發現與其他研究一致[17]。因此，治療腰痛的研究不應將重點放在椎間盤高血糖的研究上，而應放在控制BMI上。BMI是評價肥胖的重要指標，肥胖導致T2DM患病率增加，體重與椎間盤退變呈正相關[18]，這也表明在T2DM中，BMI增加對椎間盤退變的影響可能比高血糖本身更重要。

以上研究主要針對T2DM與椎間盤退變的關系，也有學者研究T1DM與椎間盤退變之間的關系。T1DM被認為是一種自身免疫性疾病，從年輕時就開始影響個體，有酮癥酸中毒的傾向。Chen等[19]回顧性分析了118例T1DM患者，結果顯示，T1DM血糖控制不良的患者中椎間盤退變更嚴重，T1DM是椎間盤退變發生的危險因素。T1DM和椎間盤退變之間存在正相關關系，然而其潛在機制仍不清楚。Russo等[20]為了評估T1DM與椎間盤退變之間的關系，分析了T1DM小鼠模型，即非肥胖糖尿病(non obese diabetes，NOD)小鼠，與對照組相比，T1DM小鼠組基質聚集蛋白降解和凋亡均顯著升高。葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters，GLUT1)是一種高親和力的轉運蛋白，對細胞內葡萄糖的攝取至關重要。研究發現，青少年受T1DM影響時GLUT1的合成和表達減少[21]。事實上，GLUT1在糖尿病NOD小鼠的椎間盤中表現出下調趨勢，這為髓核細胞建立低代謝狀態可能導致細胞凋亡提供了一種解釋。另外，GLUT1的下調也被認為是一種針對高血糖的保護性代償反應，這可能會影響細胞活力。

目前對于T1DM與椎間盤退變之間關系研究較少，T1DM與T2DM均會導致高血糖，因此對于椎間盤退變有相似的影響。但是就以上研究結果顯示，高BMI對于椎間盤退變的影響遠遠超過高血糖對于椎間盤退變的影響。T1DM和T2DM與椎間盤退變之間的關系仍然有待研究。

4 糖尿病與Modic改變(modic changes，MCs)

MCs是椎體終板和終板下骨的成像信號變化。20世紀80年代，Modic首次提出并系統地描述了這一概念。嚴重的椎間盤退化變性與Modic改變密切相關，劉超等[22]則發現MC II型在糖尿病患者的分布顯著多于非糖尿病患者，提示糖尿病可能為MCs的危險因素，但是其并未進一步探究糖尿病與病程、血糖水平等指標的相關性。Eki等[23]發現糖尿病與糖化血紅蛋白、糖尿病病程有關，有癥狀糖尿病患者的MCs發生率高于無癥狀糖尿病患者，糖尿病的嚴重程度和病程與MCs密切相關。結合前述推斷糖尿病患者微血管病變及高血糖狀態會破壞終板及終板下骨質、椎間盤的血供和營養供應，從而導致終板及終板下骨質、椎間盤的退變，而椎間盤退變會產生相關炎性因子，反過來損傷鄰近終板，并最終互相促進退變的惡性循環，因此糖尿病患者即便病程較長，如果血糖長期控制良好，也可能不會發生MCs。這一推斷和中華醫學會的糖尿病相關指南的觀點相似[24]。糖尿病患者高血糖狀態及微血管病變會導致MCs，最終引起椎間盤的退變。

5 糖尿病對椎間盤相關疾病的影響

5.1 糖尿病與椎間盤突出的關系 上文提到糖尿病可能通過降低椎間盤中IX型膠原水平引起椎間盤突出。復發性腰椎間盤突出癥與很多因素有關，2016年Huang等的meta分析表明[25]，糖尿病是復發性腰椎間盤突出癥的危險因素。Wang等[26]研究發現，糖尿病患者經內鏡下腰椎間盤切除術失敗的風險增加，尤其是在手術早期。對于糖尿病是否對復發性腰椎間盤突出癥有所影響仍然存在爭論，最近的一項回顧性研究調查了復發性腰椎間盤突出癥與糖尿病之間的關系[27]，但沒有確定糖尿病是危險因素。手術后一些患者改變了生活方式，包括減輕體重，這就需要進一步研究來確定生活方式和糖尿病對椎間盤手術后復發的影響。因此，對于糖尿病是否與復發性腰椎間盤突出癥有聯系還需要進一步研究。還有研究發現，糖尿病是影響腰椎間盤突出癥患者足下垂發生的危險因素[28]，這可能與糖尿病患者神經細胞恢復能力受損、糖尿病神經病變和微血管病變有關。此外，糖尿病患者AGEs的積累可能是椎間盤鈣化的危險因素，椎間盤鈣化是腰椎間盤退變的一種特征，椎間盤鈣化的患者足下垂的概率更大[29]。椎間盤退變和鈣化可能導致神經根受到擠壓，進一步導致神經受損，造成足下垂。

5.2 糖尿病與椎管狹窄的關系 有一項研究發現，椎管狹窄患者的糖尿病患病率均高于對照組和腰椎間盤突出組，糖尿病在腰椎管狹窄的發生發展中起到重要作用[30]。黃韌帶肥厚是腰椎管狹窄癥的重要原因。Cui等[31]認為MMP-13能降解膠原纖維和彈性纖維，參與炎癥和纖維化。他們研究了MMP-13在糖尿病和非糖尿病腰椎管狹窄癥患者黃韌帶中的表達，與非糖尿病腰椎管狹窄癥患者相比，糖尿病腰椎管狹窄癥患者的彈性蛋白纖維更紊亂、更小、纖維組織更多、MMP-13表達更高、黃韌帶更厚，厚度與MMP-13表達相關。糖尿病相關的MMP-13表達可能導致黃韌帶纖維化、肥厚的因素之一。對這一過程機制的進一步研究可能為黃韌帶肥大的治療提供新的方法，也可以為治療腰椎管狹窄提供方向。

糖尿病與非糖尿病患者腰椎管狹窄修復手術的臨床療效比較中，提示與非糖尿病患者相比，糖尿病患者在腰椎管狹窄手術后的預后較差[32]。分析原因：一部分糖尿病神經病變被誤診為椎管狹窄癥；糖尿病患者的骨密度較低，可能會造成椎間盤終板和關節突關節發生退變，由此引起的癥狀是減壓手術不能緩解的，因此術后預后較差。其次，糖尿病患者術前合并癥較多和術后并發癥發生率較高，可能會影響功能預后。雖然大多數的合并癥和術后并發癥與神經功能沒有直接聯系，但健康狀況較差可能會影響身體功能和生活質量[31]。

6 糖尿病與脊柱手術預后的關系

糖尿病不僅會增加椎間盤退變的風險，同時，也在影響脊柱手術的預后。有研究表明，糖尿病和腰椎手術并發癥也有一定的關系，糖尿病會增加手術后并發癥的風險[33]。術后并發癥包括全身并發癥、手術相關并發癥及遠期并發癥。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者脊柱手術后全身并發癥的風險顯著增高，糖尿病與脊柱手術術后心血管并發癥、呼吸系統并發癥、深靜脈血栓形成和術后休克顯著相關[34]。研究發現，糖尿病患者因其長期處于高糖環境，伴有微血管并發癥，機體免疫力下降，故其術后手術部位感染、切口脂肪液化及術后早期認知障礙風險顯著增加[35-36]。長期以來，糖尿病患者較非糖尿病患者術后改善較差，腰椎融合手術術后融合率降低或融合器后移，再入院及再手術率明顯提高[37]。一項研究評價糖尿病對于腰椎融合手術臨床療效的影響，結果顯示糖尿病組術后的視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)和Oswestry功能障礙指數(Oswestry disability index，ODI)均高于非糖尿病患者，這表明接受融合手術的糖尿病患者比非糖尿病患者的術后臨床療效較差[38]。Takahashi等[39]還發現，糖尿病病程超過20年以及糖化血紅蛋白≥6.5%的患者，術后腰痛和下肢麻木癥狀改善較差，這與血糖控制較差有較大的關系。長期嚴重的糖尿病可能會并發糖尿病神經病變或周圍動脈疾病，此外，高血糖的持續時間和水平是糖尿病微血管并發癥包括神經病變的重要決定因素，從而造成患者術后臨床療效不佳，預后較差。

糖尿病患者因其長期處于高糖環境，對于手術后預后產生較大的影響，可以通過圍手術期血糖的控制使血糖處于標準范圍內，以及選擇不同的降糖方案，減少圍手術期及長期并發癥發生，改善患者的預后。但是目前對于圍手術期的血糖調控標準存在爭議，尚未有統一的標準，以及圍手術期血糖變異性對于術后并發癥的影響也存在一定的研究價值[40]，未來可進一步研究。

7 小結與展望

綜上所述，糖尿病與椎間盤退變有著密切的聯系，糖尿病合并椎間盤退變發病率高，危害性也很大，同時，也增加了術后并發癥的風險，影響術后療效。糖尿病影響椎間盤退變發病的機制是復雜的，目前研究尚未能闡明其中具體機制，臨床研究尚未得到統一的結論，需要未來高質量、多中心的基礎和臨床研究，進一步加以探討糖尿病和椎間盤退變之間的關系，以期指導對于椎間盤退變的臨床治療和術后并發癥的預防。