HIV感染/AIDS患者血小板減少和貧血發病機制及臨床研究進展*

薛成軍，羅效梅，楊 坤，李小鳳 綜述，王 靜△ 審校

1.重慶市兩江新區第二人民醫院檢驗科，重慶 401123；2.重慶市公共衛生醫療救治中心醫學檢驗科，重慶 400036

艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的一類免疫缺陷病。HIV屬于病毒科慢病毒屬中的人類慢病毒組，是一種引起人體多系統疾病的反轉錄病毒，主要通過攻擊人體免疫系統中最重要的CD4+輔助性T淋巴細胞，破壞人體免疫系統來發揮其致病作用。2019年，世界衛生組織統計報告顯示，全世界約有3 800萬HIV感染者或AIDS患者(簡稱HIV感染/AIDS)。國內HIV感染/AIDS患者的數量也呈逐年上升的趨勢，截至2018年7月31日，全國報告現存活HIV感染/AIDS 患者831 225例，死亡255 995例[1]。AIDS已成為全球最嚴峻的公共衛生挑戰，并且HIV的高致病性和HIV感染/AIDS患者多種并發癥所導致的高病死率也給臨床診療帶來了極大的挑戰。

血液學的改變是HIV感染/AIDS患者最常見并發癥。目前已有研究證實，HIV可以通過主要受體CD4和輔助受體(CCR5、CXCR4)直接進入輔助性T淋巴細胞、單核巨噬細胞和樹突狀細胞，導致其被感染并最終引發細胞的破壞。同時，骨髓作為人體的造血器官，也是HIV感染和藥物作用的靶器官，并且HIV感染/AIDS患者體內釋放的炎癥因子也會對骨髓造血功能產生直接的影響。因此，HIV感染/AIDS 患者常常會出現血小板減少、貧血和中性粒細胞減少等血液系統并發癥，并且成為患者死亡的風險之一。本文就HIV感染/AIDS患者的血小板減少、貧血和中性粒細胞減少的發病機制及相關臨床研究進行綜述。

1 HIV對骨髓系統的影響

骨髓是人體的造血組織，位于身體的許多骨骼內。造血組織主要由基質細胞和造血干細胞組成。基質細胞又包括成纖維細胞、內皮細胞、脂肪細胞、巨噬細胞、成骨細胞、破骨細胞、網狀細胞和間充質干細胞等。基質細胞及其分泌的多種細胞因子[干細胞因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素(IL)-3、IL-4、IL-6、IL-7等]與細胞外基質共同構成了造血細胞賴以分化發育的造血誘導微環境。造血干細胞包括髓系造血干細胞和淋巴系造血干細胞，相應的干細胞可以分化為有定向增殖能力的祖細胞，包括紅系祖細胞、粒-單核祖細胞和巨核-紅系祖細胞，以及T淋巴系祖細胞和B淋巴系祖細胞。除了T淋巴系祖細胞在胸腺分化成熟外，其他造血祖細胞均在骨髓內發育成熟。這些細胞中只有巨核細胞分化成熟后仍保留在骨髓中，通過其細胞膜的破裂產生血小板釋放到外周血中。

由于造血祖細胞CD34細胞亞群可以同時表達CD4受體和HIV的協同受體CXCR4和CCR5，也就成為HIV感染的潛在靶點[2-3]。然而，無論在體內或體外實驗中，HIV無法直接感染攜帶這些受體的處于靜態的祖細胞亞群，可能存在間接感染途徑。有研究顯示，HIV可以通過感染基質細胞并影響細胞因子的生成而損壞造血微環境[4]。因此，HIV對造血祖細胞的破壞機制應該包括對骨髓內細胞因子等成分的改變以及病毒或病毒基因產物與造血祖細胞表面受體的直接結合2個方面，最終導致造血細胞的功能缺陷。

2 HIV感染導致的血小板減少

機體血小板減少的原因是多方面的，主要包括血小板生成減少和消耗或破壞過多2個方面。孫黎飛等[5]的一項研究顯示，骨髓巨核細胞、中性粒細胞、幼紅細胞和漿細胞的細胞核與細胞質中分泌狀高表達P24，表明HIV-1侵入上述細胞，并在其內繁殖釋放到細胞外，同時也導致了外周血內的血小板減少。有研究報道，血小板減少作為HIV感染/AIDS患者最早的血液學表現之一，與CD4+T淋巴細胞數量、年齡、合并HBV/HCV感染、機會性感染及抗病毒治療相關聯[6-7]，同時也是HIV感染/AIDS患者病情進展及預后的預測指標[8]。巴西的一項臨床研究顯示，在55例HIV關聯性血小板減少患者中，63.6%的患者患有特發性血小板減少性紫癜，25.5%的患者屬于血小板生成不足[9]。HIV感染/AIDS 患者出現特發性血小板減少性紫癜，可能與患者被HIV感染后產生相關抗體，并形成抗原-抗體復合物附著于血小板的表面，使血小板容易被單核-巨噬細胞系統吞噬與破壞有關。然而，KYEYUNE等[10]的研究結果顯示，HIV感染/AIDS患者的CD4+T淋巴細胞數<50個/微升時，其血小板減少率為15.3%；CD4+T淋巴細胞數在50～200個/微升時，其血小板減少率為6.6%；CD4+T淋巴細胞數在>200～350個/微升時，其血小板減少率為9.1%；CD4+T淋巴細胞數>350個/微升時，則未發現血小板減少的情況，說明HIV感染患者的血小板減少率與機體免疫缺陷有直接關聯。ENAWGAW等[11]的研究也證實了相似的結論，即HIV感染/AIDS患者的CD4+T淋巴細胞數<200個/微升時，血小板減少率明顯增加。

由于HIV感染/AIDS患者常常存在免疫缺陷，當患者發生機會性細菌感染時，一些抗菌藥物的使用，如氯霉素類、β-內酰胺類、喹諾酮類和磺胺類抗菌藥物都可能會加速患者的血小板減少。但是，通過規范的抗病毒治療可以明顯降低HIV感染/AIDS患者血小板減少的發生率。最近的一項研究表明，HIV感染/AIDS患者未經過抗病毒治療前，其血小板減少的發生率為64.6%，而經過抗病毒治療后，HIV感染/AIDS患者血液中的HIV載量明顯降低，其血小板減少的發生率則下降至6.9%[12]。

3 HIV感染導致的貧血

HIV感染/AIDS患者貧血的發病機制與血小板減少有相似之處，主要與外周免疫抑制和骨髓造血功能降低有關。多項研究顯示，當HIV感染/AIDS患者CD4+T淋巴細胞數<200個/微升時，貧血的發生率處于較高水平[13-15]。HARDING等[16]通過回顧性研究發現，HIV感染/AIDS患者CD4+T淋巴細胞數量與貧血的嚴重程度相關聯且有性別差異，當CD4+T淋巴細胞數<100個/微升時，女性HIV感染/AIDS患者患貧血的風險較男性明顯增加。除CD4+T淋巴細胞數，HIV病毒載量同樣與貧血的發生率有關[17-18]。有研究報道，HIV病毒載量>1 000 copy/mL的HIV感染/AIDS患者貧血發生率明顯增高[19]。

貧血是HIV感染/AIDS患者在抗病毒治療過程中常見的并發癥，特別是晚期AIDS患者貧血的發生率更高[20]。然而，由于研究對象不一樣，世界各地報道的HIV感染/AIDS患者貧血發生率有明顯的差異。一方面，西方發達國家報道的HIV感染/AIDS患者貧血發生率處于較低水平。美國的一項多中心聯合研究顯示，通過對接受抗病毒治療的HIV感染/AIDS患者隨訪，只有7.2%的隨訪對象在7年后出現貧血[16]。丹麥的AKDAG等[21]通過縱向研究發現，接受抗病毒治療的HIV感染/AIDS患者，當體內病毒載量無法檢測時，貧血發生率只有6.4%。另一方面，發展中國家的HIV感染/AIDS患者的貧血發生率則處于較高水平。印度尼西亞的WAHYUWIBOWO等[22]研究顯示，HIV感染/AIDS患者的貧血發生率為38.8%。非洲的研究者在兩項回顧性分析中發現，HIV感染/AIDS患者接受抗病毒治療前，貧血的發生率分別為44.2%和42.9%，但經過治療后，貧血發生率顯著下降[23-24]。在中國，王麗娜等[25]對517例HIV感染/AIDS 患者接受抗病毒治療后的不良反應進行隨訪觀察，發現貧血的發生率為12.6%。以上研究數據顯示，世界各地HIV感染/AIDS患者貧血的發生率存在較大差異，并與當地居民的生活水平和國家的發展程度存在較高的關聯性，而通過規范的抗病毒治療可以明顯降低HIV感染/AIDS患者貧血的發生率。

4 HIV感染導致的中性粒細胞減少

健康成年人外周血中的中性粒細胞通常占白細胞總數的70%左右，并且在人體的免疫防御系統和機體應急反應中起著非常重要的作用。外周血的中性粒細胞減少根據嚴重程度可分為中性粒細胞減少(<1.5×109個/升)和中性粒細胞缺乏 (<0.5×109個/升)。在HIV感染/AIDS患者中，中性粒細胞減少是常見的血液系統并發癥，其發病原因是多方面的，包括HIV對骨髓的直接破壞和治療藥物的骨髓抑制作用，繼發感染和惡性腫瘤也會導致其數量減少。一項薈萃分析顯示，未經治療的HIV感染/AIDS患者中性粒細胞減少的發生率為0%～28.3%(M:12.1%；IQR：1.5%～26.2%)[26]。文獻[27]報道，HIV感染/AIDS患者中性粒細胞的減少程度與其機會性感染的概率呈正相關，特別是中性粒細胞計數<1.0×109個/升時，HIV感染/AIDS患者機會性感染的風險顯著增加。在晚期HIV感染/AIDS患者中，中性粒細胞減少也非常普遍，通常與CD4+T淋巴細胞減少或全血細胞減少并發，同時伴有高HIV病毒載量[28]。由于晚期HIV感染/AIDS患者病情的復雜性，因此精準判斷其中性粒細胞減少的原因對后續治療方式的選擇顯得尤為重要。一般情況下，高效抗反轉錄病毒治療對緩解晚期HIV感染/AIDS患者的骨髓抑制具有一定作用，同時采用粒細胞集落刺激因子進行輔助治療將有利于逆轉中性粒細胞減少和控制嚴重機會性感染。

5 小 結

血小板減少、貧血和中性粒細胞減少作為HIV感染/AIDS患者常見的并發癥，其發病機制較為復雜，可能是由多種影響因素協同作用的結果，這些影響因素包括骨髓造血功能、體內炎癥因子、患者基礎營養狀況、HIV病毒載量和用藥情況等。雖然血小板計數、血紅蛋白和中性粒細胞計數是HIV感染/AIDS患者臨床診療過程中的常規檢驗項目，但是如何判斷其減少的具體原因，進一步行更全面的檢驗和檢查必不可少，包括骨髓穿刺、炎癥因子檢測、免疫功能檢測和既往病史的詢問等。通過及時評估HIV感染/AIDS患者血小板減少、貧血和中性粒細胞減少的程度和原因，特別是在CD4+T淋巴細胞數<200個/微升時，重點監測血小板、血紅蛋白和中性粒細胞水平，積極對癥治療，對改善患者生存質量及降低病死率有著重要意義。