中醫藥治療心房顫動射頻消融術后早期復發的Meta分析

胡宇才，包 宇，王永霞，衛靖靖，朱明軍

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是多種原因導致心房電重構和(或)結構重構使其喪失正常的收縮和舒張功能，心房發生快速、無規則的顫動，引發一系列病理生理改變的疾病。心房顫動時心房喪失正常的舒縮功能，引起心功能下降和血栓形成，最終將進展為心力衰竭和動脈栓塞等疾病，據統計，20%腦卒中發病的原因為心房顫動[1]，其致殘率和致死率較高[2]，已給我國帶來了巨大的醫療負擔。根據最新指南推薦，反復發作的有癥狀的陣發性心房顫動病人可將導管消融作為一線治療，癥狀持續性心房顫動病人使用抗心律失常藥物治療之前在權衡藥物和導管消融風險及療效后可將導管消融作為一線治療方案[3]。但射頻消融術后的“空白期”心肌存在一定程度損傷，心肌細胞水腫，自主神經紊亂，心肌正常電活動障礙，可致心房顫動及其他房性快速性心律失常的發生。近年來，多項研究表明，心房顫動射頻消融術后空白期心房顫動復發率高達35%～45%[4]，甚至部分病人在再次復發時的病情較術前更為嚴重，給個人和社會帶來沉重的經濟負擔和生活壓力。尋找更加安全有效的防治射頻消融術后“空白期”心房顫動復發及改善病人術后生活質量和近遠期預后的治療方法成為目前亟待解決的臨床問題。心房顫動歸屬于中醫學“心悸”“怔忡”范疇。近年來，在中醫理論指導下，中醫藥治療心房顫動射頻消融術后復發取得良好的臨床療效，有效減少了射頻消融術后心房顫動的復發，并提高了病人的生活質量，使中醫藥成為防治心房顫動射頻消融術復發的新思路。通過檢索大量文獻發現中醫藥在預防心房顫動射頻消融術后復發具有效果顯著、不良反應小等獨特優勢。本研究通過對中醫藥治療心房顫動射頻消融術后復發的有效性及相關炎性指標進行Meta分析，旨在為中醫藥預防心房顫動射頻消融術后復發的有效性、安全性提供一定的科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 使用計算機全面檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WanFang)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、PubMed、the Cochrane Library自建庫至2021年4月已發表的中醫藥治療心房顫動射頻消融術后的隨機對照試驗(RCT)。依據PICOS策略，中文檢索詞為：“中醫藥”“中藥”“中醫”“房顫”“心房顫動”“心房纖顫”“AF”“atrial fibrillation”，英文檢索詞為：“traditional Chinese medicine”“atrial fibrillation”“AF ”，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合。

1.2 納入標準 ①研究對象：明確診斷為心房顫動行射頻消融術病人，具體分型不限，性別、年齡、病程不限。②干預措施：對照組術后采用西醫常規治療，包括華法林、胺碘酮、他汀類等藥物。試驗組在對照組基礎上加用中醫藥(中成藥、成方、自擬方、針灸等不限)。③結局指標至少包含以下中一項：心房顫動復發率、左房內徑(LAD)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、左室射血分數(LVEF)。④研究類型：中醫藥治療心房顫動射頻消融術后早期復發RCT，無論是否提及盲法或分配隱藏。

1.3 排除標準 ①無法獲取全文及主要數據缺失；②重復報告；③文獻綜述、系統評價；④動物及細胞實驗；⑤實驗設計存在明顯缺陷；⑥對照組為非西醫常規治療或聯合其他中(成)藥；⑦試驗組未使用西醫常規治療或聯合其他中(成)藥。

1.4 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者按照納入、排除標準獨立進行。選用EndNoteX9 19.0軟件管理查找重復文獻，并進行人工再次查重，剔除所有重復文獻；閱讀題目及摘要，排除文獻綜述、系統評價、動物實驗、干預措施及疾病種類不符合本次研究的文獻；閱讀全文，進一步排除不符合納入標準的文獻；匯總并交叉核對結果，如遇分歧，咨詢第3方后商議解決。資料提取的內容主要包括第一作者、論文發表年份、疾病類型、研究對象基本信息、樣本量、干預措施與對照措施、療程、結局指標。

1.5 質量評價 原始文獻的質量評價參照 Cochrane系統評價員手冊5.1.0版RCT的偏倚風險評估工具進行評價，評價項目為：隨機序列的產生；分配隱藏；對參與者和實施者的盲法；對結局評價者的盲法；數據完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。按照具體細則給予“高風險”“低風險”“不明風險”的評定。由2名研究者獨立進行并交叉核對，意見不統一時由第3名研究者商議后裁定，并利用 Review Manager 5.3軟件繪制質量評估圖。

1.6 GRADE證據質量評級 根據國際上通用的GRADE系統評價證據質量和推薦等級，將結局指標的證據質量等級劃分為高、中、低、極低質量4個等級。RCT默認的證據質量為高級，從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5個可能降低證據質量的因素來評價結局指標的證據等級。

1.7 統計分析 應用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。定性資料采用相對危險度(RR)或比值比(OR)作為效應量；定量資料則采用均方差(MD)或標準化均方差(SMD)，各效應量均以95%CI表示。采用I2檢驗評估各項研究之間的異質性，當P>0.05或I2<50%時，表明同質性較好，選用固定效應模型；反之，則表明研究間統計學異質性較大，采用隨機效應模型，并通過敏感性分析或亞組分析探討異質性來源。當異質性過大不能進行Meta分析時采用描述性分析。若結局指標納入研究文獻篇數≥10篇時，則通過漏斗圖分析評價其是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得相關文獻2 441篇，其中CNKI 906篇，VIP 286篇，WanFang 1 225篇，PubMed 16篇，the Cochrane Library 8篇；應用EndNote軟件及人工剔除重復文獻557篇；閱讀題目及摘要剔除文獻1 869篇；閱讀全文后排除文獻5篇，最終納入10項RCT[5-14]。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入10項RCT[5-14]，涉及756例病人，試驗組380例，對照組376例。對照組干預措施為西醫常規治療，試驗組在此基礎上加用中醫藥，療程為1周至6個月，結局指標涉及有效性(心房顫動復發率8篇、LAD 5篇)、炎性細胞因子水平改善情況(TNF-α 5篇、hs-CRP 4篇、IL-6 4篇)及心功能(LVEF 3篇)。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價 對納入的10篇文獻采用Cochrane手冊評價文獻，納入的所有研究中，6篇詳細描述了隨機序列的產生[9-14]，隨機方法均為隨機數字表法，偏倚風險為低風險；4項研究雖提及隨機分組但未具體說明[5-8]，偏倚風險不清楚；所有文獻均未提及分配隱藏及盲法，偏倚風險不清楚；所有研究均無充分信息判斷是否存在其他重要偏倚風險，偏倚風險評估見圖2、圖3。

圖2 納入文獻的偏倚風險比例圖

圖3 納入文獻的方法學質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心房顫動復發率 8項研究[5-8，10-12，14]將心房顫動復發率作為療效指標(將術后3個月內發生心房顫動且持續時間≥30 s作為心房顫動復發的判斷標準[15-16])，涉及616例病人，試驗組 305例，對照組311例。結果顯示，各研究間異質性較小(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應模型。結果顯示，試驗組心房顫動復發率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.31，95%CI (0.20，0.48)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 中醫藥對心房顫動射頻消融術后心房顫動復發率影響的Meta分析森林圖

2.4.2 LAD 5篇文獻報道了LAD[5-8，10]，涉及419例病人，試驗組209例，對照組210例。各研究間異質性較小(P=0.61，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組LAD縮小優于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.06，95%CI(-1.36，-0.76)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 中醫藥對心房顫動射頻消融術后病人LAD影響的Meta分析森林圖

2.4.3 血清炎性因子 7項研究[7，9-14]報道了血清炎性因子，涉及879例病人，試驗組437例，對照組442例。其中，5項研究[10-14]報道了TNF-α，試驗組170例，對照組175例，各研究間存在較大異質性(P<0.000 01，I2=96%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組TNF-α降低優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.96，95%CI(-3.33，-0.60)，P=0.005]。共有4項研究[7，9-10，14]報道了hs-CRP，試驗組137例，對照組137例。各研究間存在較大異質性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組hs-CRP降低優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-2.42，95%CI(-4.31，-0.52)，P=0.01]。4項研究[10，12-14]報道了IL-6，各研究間存在較大異質性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：試驗組IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-2.65，95%CI(-4.43，-0.86)，P=0.004]。詳見圖6。

圖6 中醫藥對心房顫動射頻消融術后血清炎性因子影響的Meta分析森林圖

通過敏感性分析或亞組分析均未查明異質性的原因，考慮可能源于TNF-α、hs-CRP、IL-6指標陽性預測作用并不理想，容易受病人性別、年齡、治療周期、檢測方法及伴隨基礎疾病不同等因素有關。

2.4.4 LVEF 3篇文獻[6，8，10]報告了LVEF，涉及268例病人，試驗組134例，對照組134例，經異質性檢驗(P=0.16，I2=45%)，采用固定效應模型進行Meta分析，Meta分析結果顯示：中醫藥可以改善心房顫動病人射頻消融術后LVEF，差異有統計學意義[MD=2.52，95%CI(1.51，3.53)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 中醫藥對心房顫動射頻消融術后病人LVEF影響的Meta分析森林圖

2.5 GRADE證據質量評級 采用GRADE 3.2分級系統對納入研究中差異具有統計學意義的結局指標進行證據質量評級，依據研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚5個因素進行證據質量評估。結果顯示，復發率、LAD、LVEF關鍵結局指標為中等級別證據，TNF-α、hs-CRP、IL-6重要結局指標為低級別證據。詳見表2。

表2 相關結局指標的GRADE證據質量評級

3 討 論

心房顫動作為臨床最常見的房性心律失常，其發生時可致心房收縮功能障礙，局部血流異常，附壁血栓形成，引發心、腦、肺、腎等重要臟器嚴重并發癥。由于藥物復律療效的有限性、不良反應的多樣性，使導管射頻消融逐漸成為指南推薦的心房顫動治療一線方案。隨著心房顫動射頻消融術在臨床的廣泛應用，術后心房顫動再發問題日益成為亟待解決的關鍵性問題[17]。中醫學沒有“心房纖顫”的病名，臨床將有癥狀者歸屬為“心悸”“驚悸”“怔忡”等范疇，無癥狀者歸屬為“心脈顫動病”范疇[18]。歷代學者統一認為心房顫動基本病機為本虛標實、虛實夾雜，多由心臟氣血陰陽虧虛或情志內傷，心神失養，心中悸動不安或者實邪擾亂心神所致[19]。《丹溪心法·驚悸怔忡》提出“心悸責之虛與痰”，證實了心悸虛實夾雜的病機特點。現代藥理學研究表明，中醫藥成方炙甘草湯、生脈散、補陽還五湯等可通過阻斷炎癥途徑、清除氧自由基、抗氧化、改善心肌能量代謝發揮治療心房顫動及心房顫動復發的作用[20-23]。隨著中藥藥理學的進步，研究發現，三七重要成分三七總皂苷[24]、炙甘草重要成分甘草次酸和異甘草素[25-26]、甘松重要成分甘草新酮[27]可以有效預防心房顫動的發生。中成藥如參松養心膠囊、穩心顆粒[28-29]以及多種經驗方如補氣轉律湯、滋陰轉律湯、益心復脈湯、消顫湯等[30-32]在治療或輔助治療心房顫動方面也取得了良好的療效。許宏珂等[33]研究證明，針刺內關、神門、膻中等穴位與靜脈注射胺碘酮相比轉復成功率高且副作用小。

本研究通過系統評價發現，中醫藥聯合西藥常規在降低心房顫動射頻消融術后心房顫動復發率，縮小LAD，降低術后血清炎性因子(TNF-α、hs-CRP、IL-6)水平，提高LVEF等方面優于常規西藥治療，差異均有統計學意義。心房顫動射頻消融術后復發率的高低是評價手術成功與否的重指標，也是評價中醫藥治療效果的重要依據，本系統評價表明，中醫藥聯合常規西藥比單獨使用西藥能更好地降低射頻消融術后心房顫動的復發率，提高病人生活質量。左房擴大可致心房內不同部位電活動紊亂，是誘發心房顫動的重要因素。而心房顫動的復發又會導致左房收縮舒張節律紊亂，心房舒張期變短，心房肌發生缺血及重塑，使左心房進一步擴大，形成惡性循環。治療心房顫動及射頻消融術后心房顫動再發的關鍵是抑制心肌重塑和心房擴大。因此，LAD的改變被公認為用于預測心房顫動射頻消融術后心房顫動的復發。本研究證實，中醫藥聯合常規西藥可進一步縮小心房顫動病人射頻消融術后LAD。消融術后心肌損傷引起的炎癥反應是心房顫動復發的另一重要機制。有研究表明，心房顫動病人心房組織中IL-6和TNF-α的mRNA表達水平顯著增高，提示炎癥反應的存在是心房顫動發生和維持的重要因素。產生炎癥的心肌細胞處于易于激動狀態，誘導心房電重構，從而導致異位激動和更加頻繁的心房顫動發生。隨著炎性因子水平增高，心臟結構發生一定程度的改變，即LAD增大，表明LAD與炎性因子水平也存在一定的正相關關系。本系統評價表明，中醫藥能夠明顯降低TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，說明中醫藥在有效降低心房顫動病人射頻消融術后心房顫動復發率的同時還能抑制射頻消融術后的炎癥反應。這也為中醫藥治療心房顫動射頻消融術再發的機制研究提供一定的啟示和思路。超聲心動圖檢查LVEF是評價心功能的重要指標。本研究表明中醫藥聯合西藥常規比單獨使用西藥常規能更好地改善心房顫動射頻消融術后病人的心功能，提高病人的生存質量。

本研究的局限性：①納入的文獻數量有限，10篇文獻均為國內研究者發表的中文文獻，且納入的文獻方法學質量較低，部分文獻未明確隨機方法，所有文獻均未顯示是否采用盲法，亦存在納入研究文獻的樣本量少等問題；②由于相關參考文獻的有限性，以中醫藥整體為研究對象，研究的針對性不強，相關文獻之間雖有共同的結局指標，但由于中醫用方(成方、自擬方)、用藥(中成藥)、用法(針灸)等治療措施的差異可能導致相關結局指標結果異質性增高；③中醫藥預防心房顫動射頻消融術后再發是建立在中醫辨證論治基礎之上的，目前大多數參考文獻只報告中醫藥在心房顫動射頻消融術后對心房顫動復發具有治療作用，但未明確對心房顫動射頻消融術后病人進行針對性中醫辨證分型，這也可能是導致相關結局指標的結果存在差異的重要原因之一；④納入研究均未對臨床研究病人進行長期安全性方面的隨訪，缺乏對病人的病死率、再住院率及脫落等指標進行跟蹤調查，無法對其遠期預后進行評價。以上這些問題給療效評價的結果帶來較大的測量偏倚可能，從而降低了系統評價的證據力度。

綜上所述，本研究從目前的RCT中提取有效數據進行系統評價，研究表明，中醫藥聯合西藥常規治療心房顫動射頻消融術后心房顫動再發與單純應用西藥相比具有一定優勢，有良好的臨床療效，且安全性較好。但由于納入研究的質量和數量有限等問題，降低了系統評價證據力度，故本系統評價的結論僅供臨床參考。