重組人腦利鈉肽對急性心肌梗死合并心力衰竭病人介入術后造影劑腎病的影響

李 新，樊 民

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是目前威脅人類健康的殺手，并且易并發心力衰竭，盡管治療心力衰竭的方式不斷發展，但AMI合并心力衰竭的發病率和死亡率仍在逐年升高，此類病人預后差。有研究表明，在接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的AMI病人中，出院后第1年內發生心力衰竭病人的5年累積全因死亡風險高于第1年內未發生心力衰竭的病人[1]。目前治療以PCI開通血管為主要方式，此過程必然使用造影劑，因此，造影劑的使用已很普遍，然而造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)仍然是血管造影主要的并發癥之一。CIN也稱使用對比劑后的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，PC-AKI)，即使用對比劑后48 h內出現的任何急性腎損傷，血清肌酐(Scr)值較基線期水平升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或達到基線期水平的1.5倍以上即可診斷為CIN[2]。CIN在接受PCI病人中的發生率為7%～8%，且與較差的短期和長期臨床結果相關。其發生有諸多弊端，如增加慢性腎病發生率及再住院率甚至死亡風險等[3]。因此，降低CIN的發生可改善病人預后，但降低CIN發生率的方法一直備受爭議。目前盡管水化療法可以較好地預防CIN的發生，但對心功能不全病人容易加重其心臟負荷[4]。故既可預防造影劑腎病又可改善心功能的臨床研究至關重要。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析真實世界人群數據，選擇2019年1月—2020年11月就診于上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，診斷為AMI，通過急診綠色通道行冠狀動脈造影明確診斷，并行介入治療，且在24 h內出現心力衰竭的病人120例，按照治療方法分為生理鹽水組(常規藥物+術后24 h內常規生理鹽水水化)60例和重組人腦利鈉肽(rhBNP)組(常規藥物+rhBNP干預)60例。納入標準：①符合AMI指南診斷標準[1]；②術中造影劑用量100 mL以上；③24 h內出現心力衰竭[N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)>125 ng/L]；④為防止加重心臟負荷，選擇左室射血分數(LVEF)>40%的病人。排除標準：①既往腎功能不全已行替代治療的病人；②AMI后合并機械并發癥的病人；③合并其他基礎疾病(如肝衰竭、中重度貧血、自身免疫疾病、腫瘤等)的病人。

1.2 研究方法 介入術后，rhBNP組給予rhBNP，劑量為1.5 μg/kg， PCI術后24 h調整為0.007 5 μg/(kg·min)靜脈輸注；生理鹽水組病人輸注生理鹽水[即術前3～12 h及術后12～24 h靜脈用1.0～1.5 mL/(kg·h)][2]。其他藥物[如雙抗、利尿劑、血管擴張劑、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和抗栓藥物等]均根據病人實際情況選用。

1.3 觀察指標 收集術前、術后24 h、術后48 h、術后72 h及術后第7天的Scr及估算的腎小球濾過率(eGFR)數據，根據MDRD公式計算eGFR，并收集術后第1天、術后第7天LVEF及術前和術后第7天NT-proBNP水平，比較rhBNP組和生理鹽水組各指標的差異。觀察兩組CIN發生率，隨訪1年比較兩組主要不良心臟事件(MACE)發生率。MACE包括心肌再梗死、再次心力衰竭、惡性心律失常(室性心動過速、室性顫動和心搏驟停)和心源性死亡。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 研究過程中，rhBNP組3例因血壓過低而停止研究，生理鹽水組2例因中途出院而脫落，2例因中途不愿配合而脫落。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組PCI術前后腎功能比較 兩組PCI術后Scr水平均升高，48 h達到峰值后開始下降。PCI術后eGFR明顯降低，48 h時最低，隨后開始升高。rhBNP組PCI術后eGFR高于生理鹽水組。盡管在術后24 h及48 h兩組Scr水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，但rhBNP組Scr水平在術后24 h、48 h升高的幅度低于生理鹽水組，在術后48 h、72 h和第7天，rhBNP組eGFR明顯高于生理鹽水組，差異有統計學意義(P<0.05)，且rhBNP組術后第7天后eGFR有高于術前的趨勢，而生理鹽水組則未出現該趨勢。詳見圖1、圖2、表2。

圖1 介入術后不同時間兩組Scr水平變化

圖2 介入術后不同時間兩組eGFR水平變化

表2 兩組PCI術后不同時間Scr及eGFR水平變化(±s)

2.3 兩組PCI術前后心功能變化比較 兩組PCI術后第1天LVEF及術前NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；PCI術后第7天，rhBNP組NT-proBNP水平明顯低于生理鹽水組(P<0.001)，且rhBNP組LVEF高于生理鹽水組，差異有統計學意義(P<0.001)。詳見表3。

表3 兩組PCI術后不同時間NT-proBNP及LVEF水平變化(±s)

2.4 兩組CIN發生率比較 術后24 h、術后48 h rhBNP組CIN發生率明顯低于生理鹽水組(P<0.05)，詳見表4。因急性CIN的定義為48 h內發生的，故術后72 h及以后CIN發生率不再分析。

表4 兩組PCI術后CIN發生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組MACE發生情況比較 隨訪1年內rhBNP組MACE發生率明顯低于生理鹽水組(P<0.05)，其中，rhBNP組發生心肌再梗死3例，再次心力衰竭2例，惡性心律失常4例，心源性死亡1例；生理鹽水組發生心肌再梗死6例，再次心力衰竭5例，惡性心律失常7例，心源性死亡3例。詳見表5。

表5 兩組MACE發生率比較 單位：例(%)

3 討 論

當造影劑不能迅速通過腎臟排出體外，血液中的造影劑一方面會促進內皮素等血管收縮介質的釋放[5]，另一方面其滲透性利尿作用會增加液體排出和腎小管的重吸收，增加耗氧量[6]，造影劑的滲透性利尿作用促進排鈉，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，引起血管尤其是腎小血管的收縮，從而導致腎髓質的缺血缺氧及灌注不足[7]；另外，造影劑對腎小管上皮細胞和血管內皮細胞具有直接的細胞毒性作用，導致腎小管上皮細胞和血管內皮細胞腫脹、空泡化、凋亡，最終壞死[8]，但其確切機制尚不清楚。有研究指出，造影劑積累形成的高滲透環境在細胞凋亡中起重要作用[9]，并可增加血液黏度，導致腎血流減少和微血管栓塞，降低甚至損傷微循環灌注[10]，各個因素導致腎髓質缺氧、腎小管堵塞、氧化應激、血流動力學改變、細胞凋亡和免疫及炎癥反應的發生，從而影響腎功能。

誘發急性腎損傷的危險因素很多，如腎毒性藥物、慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)、心力衰竭引起的急性腎灌注減少、造影劑的種類及劑量等[11]。另外，CIN的發生有很多其他危險因素，如高齡、高血壓、糖尿病、貧血等，而CKD是最可能引起CIN發生的危險因素[12]。本研究回顧性分析了真實世界中AMI合并心力衰竭病人介入術后的CIN情況，兩組病人的基線特征相似，但PCI術后Scr水平較基線明顯升高，eGFR水平較基線明顯降低，提示造影劑與急性腎損傷的發生密切相關。

目前CIN最主要的預防方式為圍術期的水化，AMI合并心力衰竭病人由于需要緊急造影，水化時間不足，而且水化可能會增加心力衰竭等風險，從而使CIN的發生概率更高[13]。研究表明，高劑量他汀類藥物(瑞舒伐他汀40 mg/阿托伐他汀80 mg)的應用可能通過抗炎、抗氧化、抗凋亡和抑制腎小管上皮細胞吞噬造影劑等機制降低CIN的風險[14]。然而，仍缺乏證據支持短期使用高劑量他汀類藥物作為CIN的獨立預防策略[15]。尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感性鉀通道(K-ATP通道)開放劑和一氧化氮(NO)供體，可以通過誘導血管舒張物質NO的合成，增加腎小管的血流量，保護腎臟免于使用造影劑后缺血性損傷[16]。目前，N-乙酰半胱氨酸(NAC)和碳酸氫鈉等抗氧化劑被證實具有抗氧化應激和抗毒性作用，但有些數據不支持NAC或碳酸氫鈉可以預防CIN[17]，其他新型抗氧化劑需要進一步研究其腎保護作用。因此，不推薦將抗氧化劑用于防治CIN的常規措施。部分血管擴張劑如茶堿、氨氯地平等被證實可降低CIN發生率[18-19]。然而，其他血管擴張劑包括內皮素受體拮抗劑、多巴胺和硝苯地平似乎對CIN預防無效[20]。磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非和他地那非)可以通過選擇性地抑制環磷酸鳥苷(一種與NO誘導相關的介質)的代謝來改善CIN[21]。此外，預防性給予伊洛前列素也可降低CIN發生率[22]。

CIN屬中醫學的“癃閉”“關格”等范疇，其病機為毒邪內侵，瘀阻腎絡，從而阻礙氣血運行，使得膀胱運化失司，水道不利，治療以驅邪化瘀為主，目前中醫藥治療CIN的研究不多，但中醫藥的抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用已被多個研究證實，故有望在中醫藥領域找到防治CIN的新突破[23]。

腦利鈉肽(BNP)主要由心室合成，是一種重要的擴血管激素，心力衰竭的標志就是BNP的相對或者絕對不足，因心室容量及壓力負荷反應增大而促進BNP的分泌[24]。rhBNP在氨基酸的組成、排序、空間結構和生物活性方面都與內源性BNP相似，因此，具有與BNP相似的作用，可選擇性擴張血管，減少血管阻力，利尿排鈉，拮抗神經內分泌，保護心肌細胞，治療和預防心肌梗死后心力衰竭的發生，改善心功能[25]。rhBNP除可改善心功能，還可以保護腎功能，減少CIN的發生。AMI合并心力衰竭病人使神經激素激活和血管緊張素Ⅱ釋放，這可能在造影劑誘導的腎小管細胞凋亡中發揮作用[26]。rhBNP抑制交感神經系統和RAAS激活的作用，可顯著降低慢性心力衰竭病人腎靜脈去甲腎上腺素濃度并擴張腎傳入小動脈，收縮腎傳出小動脈，從而增加腎小球濾過率[27]。早期給予rhBNP可通過K-ATP通道開放保護缺血心肌，限制梗死面積，增加冠狀動脈直徑，降低心肌攝氧量[28]。盡管rhBNP沒有直接的正性肌力作用，本研究中rhBNP組第7天的LVEF高于生理鹽水組，NT-proBNP低于生理鹽水組，說明rhBNP通過改善心功能，進而改善心排血量，從而達到改善腎灌注、改善CIN的作用。另外，rhBNP可引起血管舒張、利尿和利鈉，有效改善心力衰竭癥狀，使水化的空間增大，水化的增加有助于預防CIN，因此，AMI合并心力衰竭病人的預后得到改善，本研究中rhBNP組在1年內隨訪時MACE發生率明顯低于對照組。

本研究是一項單中心的小樣本真實世界數據回顧性分析研究，具有一定的局限性。與單純常規生理鹽水水化相比，在AMI合并心力衰竭病人行PCI術后，使用rhBNP能減少CIN發生率，但仍需大規模的臨床試驗去證實，另外，如慢性完全閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)所需的造影劑用量大，在其CIN的預防方面缺乏更好的臨床證據。