丹參及其有效成分防治缺血性腦卒中的研究進展

余佩珊，陳 珊，封佑琪，周哲屹

缺血性腦卒中，中醫稱“中風”，是在動脈粥樣硬化基礎上，發生腦血管阻塞、腦血流中斷，出現局部腦組織缺血性壞死，進而可能導致身體殘疾、身體多重功能損傷的神經系統常見病和多發病。中醫認為“中風”是在氣血內虛的基礎上， 因勞倦內傷、憂思惱怒、飲食不節等引起臟腑陰陽失調、氣血逆亂、直沖犯腦，導致腦脈痹阻或血溢腦脈之外。根據全球疾病負擔研究顯示，我國總體卒中終生發病風險為39.9%，位居全球首位。據推測，2030年我國腦血管病事件發生率將較2010年升高約50%，具有高發病率、高患病率、高死亡率和高致殘率的特點[1]。

丹參是唇形科植物丹參 Salvia miltiorrhiza Bunge.的干燥根及根莖，又名紅根、血參根、血山根、紅丹參等，是常用的活血化瘀中藥。主產于河北、山東、四川等地。《神農本草經》謂丹參“味苦，微寒”，歸心、肝經，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰之功。《本草匯言》關于丹參的功效記載：“丹參，善治血分，去滯生新，調經順脈之藥也”。《本草綱目》謂丹參能“破宿血，補新血”。目前，臨床上丹參及其相關制劑包括丹參注射液、丹紅注射液、復方丹參片、復方丹參滴丸、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參多酚酸注射液、復方血栓通膠囊(三七、黃芪、丹參、玄參)等廣泛運用于腦卒中的臨床治療，具有良好的有效性和安全性[2]。現就丹參及其有效成分在臨床中的主要研究和作用機制進行總結，以期為更全面地了解中藥丹參及相關制劑提供參考，為進一步的臨床和實驗研究提供基礎。

1 丹參的概述及其成分

丹參的化學成分的研究開始于20世紀30年代，丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅱ、丹參酮Ⅲ首次從丹參中被分離。20世紀40年代，我國學者王序研究發現丹參酮Ⅰ的結構為二萜醌類四環化合物。后期，我國學者對丹參的化學結構和藥理活性進行了大量的研究，根據丹參的化學成分性質，主要包括酚酸類、二萜醌類和其他類化合物。其中，丹參的脂溶性二萜醌類成分的研究早于水溶性酚酸類成分的研究，自20世紀80年代丹參素首次被報道以來，一系列水溶性酚酸類化合物也先后得到分離。目前，已從丹參中分離出脂溶性成分60余種、水溶性成分50余種。詳見表1。

表1 丹參的成分

2 丹參及其有效成分對缺血性腦卒中的藥理作用和機制

現代藥物化學分析證明，丹參的有效成分包括水溶性的酚酸類成分，如丹參素、丹酚酸 A、丹酚酸 B等；脂溶性的丹參酮類成分，如丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等，具有神經保護、改善記憶、抗動脈粥樣硬化、抗心律失常、改善微循環、抗凝、抗炎、抗氧化、降脂、抗纖維化、抗腫瘤等作用[4]。

2.1 抗血栓

2.1.1 抗動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是導致缺血性腦卒中的基礎條件，是一種動脈內脂質沉積，并伴有平滑肌細胞和纖維基質增生的慢性炎癥疾病。當脂質代謝持續異常，血管內皮細胞因炎癥反應與淋巴細胞、單核細胞結合，使得單核細胞分化為巨噬細胞吞噬脂蛋白，形成泡沫細胞，而泡沫細胞的堆積就形成了動脈粥樣斑塊，致使血栓、血管狹窄，最終導致腦缺血，產生一系列腦血管病機體變化[5]。研究表明，丹參可通過調節脂質代謝，抑制內源性膽固醇的合成，抗脂蛋白的氧化，抑制單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、平滑肌細胞增殖，其中，丹參素和丹酚酸B不僅可通過調控巨噬細胞、抑制泡沫細胞的形成來預防和治療動脈粥樣硬化，還可改善粥樣硬化引起的周圍血管內皮細胞功能紊亂[6]。

2.1.2 抗血小板聚集，改善腦循環 血栓的形成能誘發腦血管疾病，Fei等[7]研究表明丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮等可通過改善血液流變學指標、降低血液黏稠度、改善紅細胞變形、增強紅細胞膜的機械強度、降低血漿纖維蛋白原、抑制血小板聚集、防止血小板活化、擴張微血管、改善微循環，有效抑制血栓形成，防治腦血管疾病，降低其發病率。Zheng等[8]研究發現丹酚酸B能顯著延長凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)，降低纖維蛋白原(FIB)濃度，抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導的大鼠血小板聚集，同時還發現丹酚酸B可通過調節核轉錄因子-κB(NF-κB)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)/p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信號通路來顯著降低血栓形成的概率，從而發揮抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的作用。

2.1.3 保護血管內皮細胞 血管內皮細胞可以產生和分泌多種生物活性物質，起到維持血管張力、調節血壓、抗血栓等作用。病理狀態時，血液中的炎性因子和自由基等因素會造成血管內皮損傷，導致內皮功能障礙并加快腦血管疾病的發展。所以，保護血管內皮細胞也是防治缺血性腦卒中的重要研究方向。Shen等[9]研究表明，丹酚酸B、丹參素和原兒茶醛可通過減少內皮細胞釋放血栓素、內皮素和一氧化氮(NO)，提高內皮細胞的存活率及超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低乳酸脫氫酶(LDH)活性，下調血管內皮細胞黏附分子-1(VCAM-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)等來發揮保護血管內皮的作用。

2.2 保護神經元，抑制細胞凋亡 腦缺血再灌注損傷(CIRI)中的缺血再灌注(I/R)、興奮性毒性和NO過量生成均會導致神經細胞壞死或凋亡，凋亡的細胞主要為神經元，部分為神經膠質細胞和血管內皮細胞，而海馬神經元對腦缺血損傷最為敏感。Liu等[10]研究發現丹參酮Ⅰ可通過激活蛋白激酶B(Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，對腦卒中誘導的神經元損傷有明顯的保護作用。有研究顯示，丹參素可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號通路來發揮神經保護作用[11]。Song等[12]研究發現丹參酮ⅡA可通過NF-κB信號通路調節小膠質細胞M1/M2極化，顯著縮小腦梗死體積，減輕神經元損傷。

2.3 抗氧化、抑制氧自由基(ROS)活性 ROS具有強烈的引發脂質過氧化作用。腦缺血再灌注期間，神經細胞中ROS的大量產生會耗盡抗氧化系統，與脂膜、蛋白質和核酸發生反應，從而破壞細胞結構的完整性，嚴重影響膜的通透性、離子轉運和膜屏障功能，導致腦細胞死亡。還有研究發現，丹酚酸B可清除或減少自由基產生，抑制脂質過氧化反應，打斷級聯反應[13]。

2.4 抗炎效應 腦組織缺血會誘發機體細胞缺血缺氧，激活炎癥反應信號途徑，而腦組織血流灌注恢復后，會引起導致大量神經元難以修復的持續性的炎癥反應，從而使得細胞凋亡、損傷程度加重。因此，降低炎癥反應是減輕腦缺血再灌注損傷的有效干預措施[14]。丹參的抗炎作用體現在改善炎癥狀態和抑制炎癥介質。丹參可以通過抑制細胞對白細胞介素(IL)-1、IL-6和TNF-α等炎癥介質的釋放環節來改善機體細胞因子放大反應和微炎癥這兩種狀態[4]。前列腺素F2α(PGF2α)和前列腺素E(PGE)是花生四烯酸經環氧化酶(COX)作用產生的主要代謝產物，被證實與動脈粥樣硬化和其他炎癥相關疾病密切相關。丹參酮可以降低血PGF2α與PGE水平，降低免疫復合物所誘發的炎癥反應，還可以減少白細胞的氧自由基釋放，抑制IL-4、IL-6、內皮素以及TNF-α等炎性因子的釋放[15]。

2.5 調控鈣超載 腦缺血缺氧導致的能量衰竭，使得Na+/K+-ATP酶活性降低，離子穩態失衡，神經膠質細胞膜去極化，大量Ca2+內流，從而導致過量釋放神經遞質谷氨酸，進而興奮氨基酸毒性，最終致細胞凋亡。而谷氨酸的過量釋放，又會與谷氨酸受體結合，進而促進大量Ca2+內流，形成惡性循環。抑制細胞內鈣超載可顯著減輕缺血再灌注所致的神經元損傷，促進腦功能的恢復。Zhang等[16]研究發現丹參酮ⅡA磺酸鈉可通過阻斷Ca2+通道和抑制Ca2+內流發揮血管舒張的作用。研究表明，丹參水提物在保持電位為-80 mV時，可使鈣電流降低(52.97±1.78)%，且丹參素和丹參酮B也分別被報道為電壓門控性鈣通道(VGCC)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的直接阻斷劑，其能減少Ca2+內流，促進大腦中動脈阻塞(MCAO)模型大鼠缺血/再灌注損傷后的恢復[17]。詳見圖1。

圖1 丹參對缺血性腦卒中的作用機制

綜合以上研究，表2列出了丹參的有效成分對缺血性腦卒中作用的實驗研究。

3 含丹參制劑對缺血性腦卒中的臨床作用

臨床研究已證實，含有丹參相關成分的制劑——丹參注射液、丹紅注射液、復方丹參片、復方丹參滴丸、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參多酚酸注射液、復方血栓通膠囊(三七、黃芪、丹參、玄參)等治療缺血性腦卒中效果顯著，現就其臨床治療研究的指標變化、作用進行總結，詳見表3。

表3 丹參相關制劑治療缺血性腦卒中的臨床研究指標變化及作用

(續表)

4 小結與展望

丹參是目前研究較為成熟的一味藥材，且其相關制劑亦不在少數。丹參及其相關制劑治療缺血性腦卒中，不僅可以通過抑制血栓形成，改善腦循環，還可抗凋亡、抗炎、保護神經元、抗氧自由基過度表達、阻斷過氧化反應、修復受損腦神經。但目前關于丹參及其有效成分治療缺血性腦卒中的作用機制研究較零散，多集中于對單一環節的影響，缺少綜合分析，不同的作用靶點、生物學功能、信號通路及作用機制之間存在的聯系還需要進一步研究、闡述，以便更好地為其臨床應用提供理論支持，為針對缺血性腦卒中病理特點尋找新的治療突破。