替格瑞洛單抗治療對PCI術后病人心血管事件及出血事件的影響

趙 巖，惠 慧，孫仕澤，鄭曉群

阿司匹林和替格瑞洛的雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)被認為是預防經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后支架血栓形成的關鍵因素[1]。為了防止接受藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)治療的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病人的長期復發事件和支架血栓形成，通常建議使用阿司匹林和替格瑞洛治療至少1年[2]。近年來，由于雙抗治療引起的出血風險增加[3]，越來越多的臨床研究探討了PCI術后雙重抗血小板治療后停用阿司匹林，給予替格瑞洛單藥治療的有效性和安全性[4-6]，減少病人出血風險事件。本研究探討冠心病病人PCI術后給予DAPT治療3個月后，改用替格瑞洛單抗治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月—2019年12月于我院住院行PCI術的冠心病病人126例。納入標準：①年齡≥18歲；②因冠心病行PCI術；③PCI術后至少雙抗3個月；④CRUSADE評分>40分，支架內血栓評分<6分；⑤血小板二磷酸腺苷受體亞基2(P2Y12)受體拮抗劑使用替格瑞洛；⑥1年內隨訪完整。排除標準：①合并腫瘤疾病；②合并血液系統疾病；③合并結締組織疾病；④合并嚴重肝腎功能不全；⑤合并免疫系統疾病；⑥合并嚴重感染性疾病；⑦妊娠女性。病人或家屬簽署知情同意書。本研究已獲得本院倫理委員會批準。

1.2 分組及治療方法 所有病人PCI術后行替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，J20171077)及阿司匹林(德國拜爾醫藥保健有限公司，J20171021)雙抗治療。替格瑞洛，每次90 mg，每日2次；阿司匹林，每次100 mg，每日1次。雙抗治療3個月后若出現出血傾向、阿司匹林相關并發癥則轉為替格瑞洛單藥治療，服用劑量、次數維持不變，其他病人仍維持雙抗，持續9個月。其中，全程使用雙抗的病人為雙抗組，在PCI術后3個月轉為單抗的病人為單抗組。

1.3 觀察指標 記錄病人一般資料，PCI術后12個月時測定纖維蛋白原(FIB)與凝血酶原時間(PT)，記錄從PCI到術后12個月期間的心血管事件，包括再發心肌梗死、心絞痛、心功能衰竭、靶血管重建、支架內血栓和死亡等，根據出血學術研究聯合會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)出血分類標準，記錄PCI到術后12個月期間3型或5型出血的情況。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 本次共納入因冠心病接受PCI治療的病人126例，其中，單抗組41例，雙抗組85例。兩組性別、年齡、體質指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、凝血指標、肝腎功能指標、血脂及合并癥比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組FIB、PT比較 兩組FIB、PT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組FIB、PT比較(±s)

2.3 兩組心血管事件發生率比較 兩組心血管事件發生率分別為12.20%和7.06%，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組心血管事件發生率比較 單位：例(%)

2.4 兩組出血事件比較 兩組分別進行BARC 3型或BARC 5型出血統計，單抗組2例，占4.88%，雙抗組7例，占8.24%，單抗組明顯低于雙抗組，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

替格瑞洛是血小板聚集抑制劑，在血小板抑制和病人預后研究(PLATO研究)及其多個亞組研究已證實并支持其臨床療效和安全性[7]。PLATO研究顯示，替格瑞洛的療效顯著優于氯吡格雷[8]，因此，已被許多指南列入一線推薦，并且2018歐洲心臟學會(ESC)指南顯示，在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)病人當中使用一種更有效的P2Y12抑制劑治療時，應使用替格瑞洛代替氯吡格雷[9]。

隨著ACS發病率逐年增加，抗血小板治療仍然是ACS最重要的治療手段之一。替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶(CPTP)口服抗血小板藥物，可以直接作用而無需被肝臟代謝激活，并且可逆地與P2Y12受體結合[10]。 PLATO研究結果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療12個月未增加出血風險，同時可將ACS病人發生心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等終點事件的風險進一步降低，同時顯著減少約21%病人的心血管死亡風險[11]。國內外相關指南建議將替格瑞洛用于ACS病人的抗血小板治療[12-13]，并指出氯吡格雷只能用于不能接受替格瑞洛治療的病人，這也足以表明接受替格瑞洛治療可以進一步降低病人的死亡率。

本研究發現，相對于DAPT治療12個月，冠心病PCI術后病人雙抗3個月后，采用替格瑞洛單抗治療，在降低出血風險及心臟不良事件發生方面無明顯差異。有研究發現，長期使用DAPT會導致大出血風險增加[14]。Kim等[15]對3 056例使用藥物洗脫支架治療的ACS病人進行了一項隨機多中心試驗，病人被隨機分配接受3個月DAPT，之后給予基于替格瑞洛的9個月單藥治療或給予替格瑞洛為主DAPT治療12個月，結果在隨機分配的3 056例病人中接受3個月DAPT的病人發生大出血的比例為1.7%，接受12個月DAPT病人大出血發生率為3.0%，證實替格瑞洛單藥治療可降低病人的出血事件，而不良心臟和腦血管事件發生率則無明顯差異。曹明英等[16]研究發現，PCI術后合并高出血風險的病人，單用替格瑞洛進行抗血小板治療可減少大出血事件，同時心血管事件及死亡發生率更小，可在臨床上根據病人的個人情況進行調整抗板藥物的使用。王廣東等[17]在一項隨機對照研究中發現，PCI術后病人采用替格瑞洛單藥治療其出血率(1%)低于采用雙抗治療(7%)，同時不增加心血管不良事件的風險，這可使高出血風險及高齡病人受益。

2020年美國心臟病學會公布關于PCI術后病人替格瑞洛單藥治療的可行性，指出術后長期雙抗病人出血風險顯著增加，在DAPT 1個月后，采用替格瑞洛單藥治療，不會增加心血管不良事件及心肌缺血的可能性，進一步降低出血風險，因此，替格瑞洛單藥治療有一定理論依據[18]。國外目前有較多的GLOBAL LEADERS試驗，有研究發現，1個月DAPT后長期替格瑞洛單藥治療可在多支血管病變的PCI病人中很好地平衡缺血和出血風險[19]。Mehran等[20]在一項雙盲、隨機對照的試驗中，7 119例PCI術后病人在雙抗3個月后進行了隨機分組，接受替格瑞洛治療的病人主要危險事件發生率為4.0%，而接受雙抗治療的病人主要危險事件發生率為3.8%，未見明顯差異；兩組出血風險在BARC 3型或5型出血風險中差異較大(接受替格瑞洛治療的病人為1.0%，接受雙抗治療的病人為2.0%)；而兩組因非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中而導致的患病率均為3.9%，差異無統計學意義(P>0.05)。Vranckx等[21]研究發現，在一項涉及18個國家、15 968例病人的前瞻性隨機對照試驗中，試驗組7 980例病人在PCI術后雙抗1個月，隨后采用替格瑞洛單藥治療23個月，對照組7 988例病人接受持續雙抗治療24個月，發現試驗組3.81%的病人發生新發心肌梗死，而對照組4.37%的病人發生新發心肌梗死，試驗組出血風險為2.04%，低于對照組的2.12%，因此，也進一步證實短期雙抗治療后，采用替格瑞洛單藥治療的可行性。

綜上所述，冠心病PCI術后病人短期雙抗治療后，采用替格瑞洛單抗治療不會增加心血管不良事件及出血風險，但仍需要進一步進行大樣本、隨機對照試驗進行佐證，同時臨床上應根據不同個體，選擇合適的抗血小板治療方案。