COPD合并急性腦梗死病人NGAL、SAA變化與梗死面積及臨床預后的關系

代 慧，張紅波，瑾 瑜，李貫清

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以慢性炎癥為病理表現的慢性支氣管炎，其對氣道及支氣管可造成不可逆損傷[1]。COPD發生后，病人機體長期處于慢性炎癥狀態，機體內的炎性因子可激活補體系統和凝血纖溶系統，使得病人凝血功能出現異常，加重腦梗死的病情[2]。炎癥反應是誘導急性腦梗死(acute cerebral infection，ACI)發生的重要病理機制之一，與病人病情進展及預后密切相關[3]。COPD與ACI共表現為機體炎癥反應程度增加、神經功能受損、血管功能受損等，二者在病理機制上關系密切、相互影響[4-5]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是一種由中性粒細胞分泌的糖蛋白，通過影響機體內的炎癥反應影響ACI及COPD的發生發展[6]。血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)[7]是一種與炎癥反應相關的載脂蛋白，與COPD和ACI有著密切聯系，但關于血清NGAL、SAA水平對COPD合并ACI病人梗死面積及臨床預后的相關性尚無定論?；诖?，本研究以COPD合并ACI病人為研究對象，探討COPD合并ACI病人血清NGAL、SAA水平變化與腦梗死面積及臨床預后的關系，為臨床預測COPD合并ACI病人的病情及預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年4月我院收治的84例COPD合并ACI病人(合并組)，其中，男45例，女39例；年齡48～75(64.61±4.35)歲。同時選取同時期在本院就診的單純COPD病人46例(COPD組)，其中，男25例，女21例；年齡48～75(64.53±4.47)歲。另選取同時期在本院就診的單純ACI病人30例為ACI組，其中，男16例，女14例；年齡47～75(64.49±4.28)歲。3組性別、年齡等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲得醫院倫理委員會批準，研究對象對本研究內容知情同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準：合并組均符合COPD[8]和ACI診斷標準[9]；ACI組與COPD組分別符合上述對應診斷標準。排除標準：合并其他肺部疾?。缓喜⒚庖呷毕菁膊?；合并其他顱內病變或有嚴重癡呆史；由外力導致的腦損傷；合并肢體障礙性骨病；合并其他惡性腫瘤；有嚴重肝腎功能障礙。

1.3 方法

1.3.1 血清NGAL、SAA水平檢測 抽取所有研究對象的空腹靜脈血3 mL，離心獲得上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中NGAL水平，試劑盒購于上海美軒生物科技有限公司；采用雙光徑免疫濁度分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司，型號：IMMAGE)檢測血清中SAA水平。

1.3.2 腦梗死面積檢測 在合并組與ACI組病人入院后采用64排螺旋CT[西門子(中國)有限公司，型號：SOMATOM Definition]進行頭顱CT檢查，采用機械系統動力學自動分析法測量腦梗死面積，以梗死病灶的最大直徑表示梗死面積。

1.3.3 治療情況 合并組病人在入院后均給予ACI的常規治療，包括糾正循環障礙、控制血糖、血脂、血壓以及糾正酸堿內環境失衡等，并給予COPD的常規治療，包括糖皮質激素、吸氧、支氣管擴張等。

1.3.4 隨訪及資料收集 隨訪情況：觀察合并組在治療28 d內是否發生死亡，統計已死亡者獲完全數據，仍存活者獲刪截數據，治療后死亡、死于非原發病者和失去隨訪者不計入本組資料中?？偵鏁r間即入院當天開始至終點事件發生當天(病人因COPD合并ACI相關死亡時間)。資料收集：統計可能影響COPD合并ACI病人預后生存情況的相關因素，如性別、年齡、體質指數(body mass index，BMI)、飲酒、吸煙、入院時美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分(≥7分為重度神經功能缺損，<7分為輕度神經功能缺損)、高血壓、糖尿病、冠心病、降壓藥物的使用、降糖藥物的使用、祛痰藥的使用、血清NGAL、SAA、血小板計數(platelet count，PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)、呼吸頻率、心率。實驗室指標均為病人入院后72 h內檢查所得。

1.4 統計學處理 數據處理與分析采用SPSS 27.0軟件。定性資料采用χ2檢驗；符合正態分布的定量資料兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用重復測量方差分析；采用Pearson相關性分析法分析血清NGAL、SAA水平與病人腦梗死面積的關系；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定COPD合并ACI病人發生死亡的血清NGAL、SAA最佳截斷值；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗進行生存分析。采用COX比例風險模型進行多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組血清NGAL、SAA水平比較 與COPD組相比，合并組與ACI組血清NGAL、SAA水平更高(P<0.05)；與ACI組相比，合并組血清NGAL、SAA水平更高(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組血清NGAL、SAA水平比較(±s)

2.2 血清NGAL、SAA水平與腦梗死面積的關系 合并組腦梗死面積為(11.37±1.34)cm，ACI組腦梗死面積為(8.41±1.23)cm，經Pearson相關性分析顯示，血清NGAL、SAA水平與腦梗死面積呈正相關(r值分別為0.512，0.536，P<0.05)。

2.3 血清NGAL、SAA最佳截斷值 入院治療28 d內，合并組有24例病人發生死亡。繪制ROC曲線判斷COPD合并ACI病人發生死亡的血清NGAL、SAA水平最佳截斷值，ROC曲線顯示，血清NGAL、SAA的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.716，0.731，靈敏度分別為71.12%，81.34%，特異度分別為60.21%，70.35%，95%置信區間(CI)分別為(1.36，3.42)、(1.41，3.97)，最佳截斷值分別為3.41 μg/L，12.68 mg/L，詳見圖1。根據最佳截斷值將血清NGAL≥3.41 μg/L的病人劃為高NGAL組，共49例，占比為58.33%；NGAL<3.41 μg/L的病人劃為低NGAL組，共35例，占比為41.67%；并將血清SAA≥12.68 mg/L的病人劃為高SAA組，共50例，占比為59.52%；SAA<12.68 mg/L的病人劃為低SAA組，共34例，占比為40.48%。

圖1 血清NGAL、SAA對病人預后價值評估的ROC曲線圖

2.4 影響COPD合并ACI病人預后生存情況的單因素分析 單因素分析顯示，性別、年齡、BMI、飲酒、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、降壓藥物的使用、降糖藥物的使用、祛痰藥物的使用、PLT、Fib、呼吸頻率、心率與COPD合并ACI病人預后生存時間無關(P>0.05)；而入院時NIHSS評分≥7分的病人平均生存時間短于入院時NIHSS評分<7分的病人(P<0.05)，血清NGAL≥3.41 μg/L的病人平均生存時間短于NGAL<3.41 μg/L的病人(P<0.05)，血清SAA≥12.68 mg/L的病人平均生存時間短于SAA<12.68 mg/L的病人(P<0.05)。詳見表2。

表2 影響COPD合并ACI病人預后生存情況的單因素分析 單位：d

2.5 不同血清NGAL、SAA水平病人生存曲線分析 高NGAL組與低NGAL組病人生存曲線比較，差異有統計學意義(χ2=10.367，P<0.05)；高SAA組與低SAA組生存曲線比較，差異有統計學意義(χ2=13.251，P<0.05)。詳見圖2。

圖2 不同血清NGAL、SAA水平病人生存曲線

2.6 影響COPD合并ACI病人生存情況的COX多因素分析 對入院時NIHSS評分、血清NGAL、SAA水平以前進法(Forward：LR)進行COX回歸多因素模型分析，結果顯示，入院時NIHSS評分、血清NGAL、SAA水平是影響COPD合并ACI病人預后生存情況的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 影響COPD合并ACI病人生存情況的COX多因素分析

3 討 論

ACI為臨床常見病、多發病，致殘率、病死率均較高，已經成為威脅我國居民身體健康的社會公共衛生問題[10]。COPD是呼吸內科常見病，以咳痰、氣短、慢性咳嗽、呼吸困難等為主要臨床表現，具有較高的致殘率和病死率，其可加重腦梗死的病情進展[11]。目前關于COPD影響腦梗死的病理機制尚不明確，認為主要涉及以下方面[12-13]：①COPD病人長期處于慢性低氧狀態或二氧化碳潴留狀態，長期缺氧刺激病人體內兒茶酚胺水平急劇升高，誘導血壓升高，加重心臟負擔，最終導致病人血流動力學改變。此外，長時間缺氧亦可導致紅細胞代償異常，增加血液黏度，從而升高血栓發生的風險。②COPD是一種炎性疾病，其發生后，病人體內的系統性炎性因子水平明顯升高，而炎癥反應可誘導腦梗死的發生，并能加速病人病情進展，甚至是惡化。因此，COPD合并ACI會加重腦梗死的病情，加大治療難度，加重病人神經功能損傷，且病死率及致殘率會更高。故研究COPD合并ACI病人的預后具有十分重要的臨床意義，可為最大限度保護病人的神經功能，降低不良預后提供臨床參考。

血清NGAL是一種新型載脂蛋白，可參與機體內的炎癥反應、免疫應答、細胞凋亡、組織重構等，其主要通過誘導白細胞內顆粒如白細胞介素、趨化因子等的分泌參與機體內的炎癥反應[14]。Bchir等[15]研究表明，COPD發生時機體內NGAL水平會急劇升高，影響病人病情進展。Hutanu等[16]研究表明，ACI病人體內的血清NGAL水平高于健康對照組，即提示血清NGAL水平參與腦梗死的發生發展。血清SAA是一種急性時相反應蛋白，其可通過刺激單核細胞、內皮細胞以及肝細胞等分泌多種炎性因子，從而引起炎癥細胞對血管內膜的浸潤作用，導致動脈粥樣硬化的發生[17]。另外，SAA能增加脂質在動脈粥樣硬化部位的沉積，加速動脈粥樣硬化的過程[18]。Lin等[19]研究表明，血清SAA在COPD發生后呈現高表達。Liang等[20]研究表明，血清SAA在ACI病人中具有較高的表達。本研究結果顯示，與COPD組相比，合并組與ACI組血清NGAL、SAA水平更高；與ACI組相比，合并組血清NGAL、SAA水平更高；Pearson相關性分析顯示，血清NGAL、SAA水平均與病人梗死面積呈正相關，提示血清NGAL、SAA水平參與COPD合并ACI的發生與發展，并能加速病情進展。

此外，單因素分析顯示，性別、年齡、BMI、飲酒、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、降壓藥物、降糖藥物、祛痰藥物的使用、PLT、Fib、呼吸頻率、心率與COPD合并ACI病人預后生存時間無關；而入院時NIHSS評分、血清NGAL、SAA水平是影響COPD合并ACI病人預后生存時間的因素，提示血清NGAL、SAA水平與COPD合并ACI病人預后生存時間相關，同時病人入院時NIHSS評分與COPD合并ACI病人預后生存時間也存在相關性。Kaplan-Meier生存曲線顯示，高NGAL組與低NGAL組病人生存曲線比較，差異有統計學意義。高SAA組與低SAA組病人生存曲線比較，差異有統計學意義。再次證明血清NGAL、SAA水平與COPD合并ACI病人預后生存情況相關，故在臨床治療中應密切關注血清NGAL、SAA水平較高的病人，并根據病人病情采取積極治療措施，降低不良預后的發生。另外，COX回歸多因素模型分析結果顯示，入院時NIHSS評分、血清NGAL、SAA水平是COPD合并ACI病人預后生存情況的影響因素。再次提示了血清NGAL、SAA水平與COPD合并ACI病人預后生存情況關系密切，提示在病人入院后應注意監測血清NGAL、SAA水平，延緩病人病情進展，以期達到提高生存率的目的。

綜上所述，血清NGAL、SAA水平與COPD合并ACI病人腦梗死面積具有相關性，是COPD合并ACI病人預后生存情況的影響因素，可作為預測COPD合并ACI病人預后的指標。