桑枝總生物堿聯合胰島素泵對老年2型糖尿病患者血糖波動的影響

黃哲 王嘉欣 管海飛 樊婷婷 蔡妍 張川

(吉林大學第二醫院內分泌科，吉林 長春 130041)

2型糖尿病是一種由于胰島素分泌不足和(或)胰島素抵抗所致慢性血糖水平升高為特征的代謝疾病，近年來發病率持續上升。國際糖尿病聯合會(IDF)估計，2019年全球約4.63億成年人患有糖尿病〔1〕，并在未來幾年，由于全球肥胖癥發病率上升、人口老齡化加重及新型冠狀肺炎等傳染病大流行，糖尿病患病率可能呈進一步上升趨勢，預計到2045年將達到7億。多數糖尿病患者隨著病程進展，胰島β細胞功能逐漸減退，自身調節血糖能力降低，導致血糖波動較大〔2〕，進而通過活化氧化應激、加劇炎癥反應、損傷血管內皮細胞等多種途徑參與糖尿病慢性并發癥的發生及發展〔3〕，其危害甚至高過持續性高血糖。對于老年T2DM，如何選擇一種合適的降糖方案，既盡可能恢復受損的胰島β細胞功能，又有效控制血糖波動，是臨床治療的關鍵。

于2020年上市的我國原創天然降糖藥物“桑枝總生物堿(SZ-A)片”，主要通過抑制腸α葡萄糖苷酶延緩腸道葡萄糖吸收，進而降低餐后血糖〔4〕。多項研究〔5～9〕表明，SZ-A能夠降低空腹及隨機血糖，改善胰島素抵抗、葡萄糖刺激的胰島素分泌功能及調節腸道菌群微生態等。迄今為止，尚無SZ-A及與胰島素泵聯用在控制血糖波動效果方面的研究。連續動態血糖監測系統(CGMS)可24 h監測血糖，用于評估短期血糖波動情況〔10〕。本研究應用CGMS系統觀察SZ-A與胰島素泵聯用對老年T2DM患者血糖波動的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2021年7月至2022年9月吉林大學第二醫院內分泌科住院的老年T2DM患者60例。納入標準：確診為T2DM〔11〕；年齡60～75歲；有胰島素適應證：血糖控制不佳〔糖化血紅蛋白(HbA1c)為7.0%～15%〕。排除標準：1型糖尿病及特殊類型糖尿病；合并手術、感染、腫瘤；糖尿病急性代謝紊亂；有嚴重心腦血管病變和肝腎功能損害；對本研究試驗藥物過敏。本研究經吉林大學第二醫院倫理委員會批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2治療方法 入院后進行糖尿病飲食及運動宣教，隨機分為對照組(30例)和試驗組(30例)。兩組均佩戴美敦力Guardianconnect動態血糖儀(美國美敦力公司)，由專人植入動態血糖儀探頭，并每日采集7個指尖血糖(三餐前后及睡前22點血糖)用以校準，行持續葡萄糖監測。對照組給予持續性胰島素泵注射(CSII)治療(美國Metronic公司，712型)，泵用胰島素為賴脯胰島素(優泌樂)，觀察組在對照組基礎上加用SZ-A(北京五和博澳藥業有限公司)0.05 g，每日3次，隨餐服用。常規胰島素泵起始量為0.5 U/(kg·d)，基礎量為胰島素總量的1/2，其余作為餐前大劑量按照三餐各1/3分配。根據CGMS監測結果調整胰島素量，目標：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，餐后血糖<10.0 mmol/L。每日監測7次指尖血糖，如果7次血糖中有6次血糖在控制目標范圍內認為血糖達標。

1.3觀察指標

1.3.1一般資料采集 收集基本信息，包括年齡、性別、體重、體重指數(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；入院第二天采集患者清晨空腹靜脈血，離心后取上清液檢測FPG、HbA1c、空腹C肽(FC-P)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)及肌酐(Scr)。

1.3.2血糖監測相關指標 采用CGMS對治療期間血糖波動情況進行觀察，每天自動記錄288個血糖值，獲得連續血糖圖譜，并通過計算機的數據處理得出血糖相關指標。①平均血糖水平(MBG)及標準差(SDBG)：24 h所有血糖值的平均值及SDBG。②血糖變異系數(CV)：血糖標準差與平均血糖比值所得百分數。③平均血糖波動幅度(MAGE)：去除所有幅度未超過一定閾值(1SDBG)的血糖波動后，根據第1個有效波動的方向計算血糖波動幅度得到的平均值。④葡萄糖目標范圍內時間(TIR)：24 h內葡萄糖在目標范圍內(3.9～10.0 mmol/L)的時間。⑤葡萄糖管理指標(GMI)：過去被稱為“預估HbA1c”，根據CGM設備監測的平均葡萄糖值計算，計算公式為GMI=3.31+0.023 92×平均葡萄糖(mg/dl)。CGMS自動統計高血糖及低血糖事件次數(每天)。收集血糖達標時間、血糖初達標時胰島素用量及嚴重低血糖發生率。記錄每日胰島素用量。

1.4統計學方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 兩組男性比例、年齡、體重、BMI、SBP、DBP、FPG、FC-P、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、Scr比較差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2兩組住院時間、血糖達標時間、初次達標時胰島素用量停泵前胰島素用量比較 試驗組住院時間、血糖達標時間、初次達標時胰島素用量、停泵前胰島素用量均明顯短于/少于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后動態血糖監測指標及波動指標比較 治療前，兩組治療前后動態血糖監測指標及波動指標無顯著差異(均P>0.05)，治療后MBG、SDBG、CV、MAGE、GMI、日波動次數均較治療前明顯下降，且試驗組低于對照組(均P<0.05)；試驗組總波動次數明顯少于對照組(P<0.05)；兩組TIR較治療前明顯上升，且試驗組明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組住院時間、血糖達標時間、初次達標時胰島素用量、停泵前胰島素用量比較〔M(Q25,Q75)，n=30〕

表3 兩組治療前后動態血糖監測指標及波動指標比較〔M(Q25,Q75),n=30〕

2.4兩組不良反應比較 兩組均未發生嚴重低血糖事件。試驗組高血糖事件次數、低血糖事件次數比均明顯低于對照組(均P<0.05)。兩組胃腸道不良反應發生率無明顯差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療后不良反應比較〔M(Q25,Q75),n=30〕

1)Fisher確切概率法

3 討 論

長期以來，糖尿病的血糖管理主要關注HbA1c水平的控制。然而研究〔12〕發現，血糖波動相較于HbA1c對疾病結局產生更重要影響。血糖波動指血糖在其波動的高谷和低谷變化的不穩定狀態〔2〕，受胰島功能、飲食、運動及藥物等多種因素影響。多項研究表明，血糖波動是糖尿病并發癥進展的高危因素〔13，14〕。血糖波動與內皮細胞氧化應激密切相關〔15〕，造成血管內皮細胞功能失調與損傷進而引起糖尿病血管病變。與持續性高血糖相比，波動性高血糖更能增強蛋白激酶C的活性，激活氧化應激反應，促進內皮細胞、腎系膜細胞、視網膜血管細胞凋亡，加劇炎癥反應，最終加速動脈粥樣硬化的進程和微血管慢性病變的發展〔16，17〕。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，強化血糖控制可降低T2DM微血管并發癥的風險，10年跟蹤研究觀察到大血管事件發生率和全因死亡率下降。一項大型隊列研究發現，血糖控制與未來糖尿病并發癥和死亡率的風險密切相關〔18〕。在臨床治療中，老年2型糖尿病人群因胰島β細胞功能減退、胰島素抵抗等原因，胰島素常使用過量，并血糖波動較大，容易發生低血糖事件。因此，對老年2型糖尿病患者平穩降糖至關重要，以避免不可治愈的糖尿病并發癥和死亡率的長期風險。

本研究結果說明,聯合用藥不僅提高治療效果，還降低患者血糖波動，減少胰島素用量，同時減少了高血糖狀態和較大血糖波動對患者的影響。體現了不同機制降糖藥物的協同效應，能更強地控制老年T2DM患者的血糖水平。

動物研究〔5～8〕已經證實，SZ-A能降低糖尿病小鼠和大鼠空腹和非空腹血糖濃度，改善基礎胰島素水平、胰島素抵抗狀態和葡萄糖刺激的胰島素分泌功能。一項多中心臨床研究〔9〕表明，連續治療16 w后SZ-A組的HbA1c、FPG、1 h-PBG、2 h-PBG和AUC0-2 h明顯較安慰劑組明顯降低，且安全性好。因此，推測SZ-A能降低餐后血糖，進而減少血糖波動，和胰島素協同作用于人體能幫助老年2型糖尿病患者更快更好地血糖達標。本研究結果再次驗證了SZ-A的降糖效果，并發現與胰島素泵聯用可以改善血糖波動，縮短住院時間，減少胰島素用量，且具有一定安全性。考慮原因如下：CSII通過盡快降低血糖減輕高糖毒性對β細胞和靶器官的影響，最大限度改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能，此外，還能模擬人體的生理胰島素分泌，幫助胰島功能恢復，并對低血糖知覺反應進行逆轉，減少血糖波動〔19〕。SZ-A改善血糖波動與多種降糖機制有關，通過抑制 α 糖苷酶活性，減緩碳水化合物水解為葡萄糖的進程，控制餐后血糖的升高，同時減少由于高血糖刺激導致胰島素過量分泌出現的低血糖，進而“消峰去谷”，減少血糖波動。

《中國2 型糖尿病防治指南(2020年版)》建議，當T2DM患者HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，伴有明顯高血糖癥狀時可實施短期胰島素治療(SIIT)〔11〕。推薦以CSII作為SIIT的首選方案〔20〕。CSII通過模擬胰島素的生理分泌模式，持續皮下輸注胰島素，是目前最符合人體生理狀態的一種治療方法。我國的飲食結構特點是以碳水化合物為主，且大部分2型糖尿病患者主要以餐后血糖升高為特點，因此，糖苷酶抑制劑是更適合中國糖尿病人群的藥物。作為選擇性雙酶抑制劑，SZ-A對蔗糖酶和麥芽糖酶具有較強抑制活性，但對淀粉酶幾乎無抑制作用，從而避免食物中的淀粉水解受影響引起腸脹氣〔5〕。本研究表明，SZ-A安全性較好。但本研究樣本量有限，對于胰島素泵和SZ-A聯合治療的安全性還需要進一步研究。

綜上，SZ-A聯合胰島素泵治療老年T2DM患者可快速有效地控制患者血糖水平，及時解除高糖帶給胰島β細胞的毒性作用，使其功能盡早恢復，同時該療法還盡可能地避免血糖波動，縮短住院時間，減少胰島素用量，且安全性較好，從而實現早期良好的血糖管理以預防糖尿病慢性血管并發癥的發生。本研究局限性在于樣本量有限，觀察時間短，今后需大規模、長期隨訪觀察SZ-A聯合胰島素泵對老年2型糖尿病血糖波動、糖尿病緩解等方面的影響。