2型糖尿病患者高同型半胱氨酸血癥與早期腎臟疾病的相關性

王 翠，林 昊，武萍萍，張雅麗，任 建，徐 婷，董國玉，宰國田

(南通大學附屬南京江北醫院 a.內分泌科；b.普外科，江蘇 南京 210048)

近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加，目前我國18歲及以上人群糖尿病患病率為12.8%[1]。其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)占總糖尿病患者的90%以上[2]。糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病最令人憂心的慢性微血管并發癥之一[3]，以腎小球基底膜增厚、腎小管和腎間質纖維化為主要病理表現[4]。臨床表現為尿蛋白增多和腎功能下降(腎小球濾過率降低)[5]，最終可引起腎功能衰竭，進而危及患者生命。目前我國約20%～40%的糖尿病患者合并DKD，DKD已成為慢性腎功能衰竭及終末期腎病的主要原因之一[5-7]，且DKD已超過腎小球腎炎成為我國住院患者慢性腎臟病的首要病因[8]。因此早期發現及預防DKD至關重要。研究顯示，同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)為反應性血管損傷性氨基酸[9]，長期高Hcy可引起血管內皮細胞受損，從而引起微血管疾病的發生[10-11]。研究表明，高Hcy血癥除了可作為腎功能損害的標志外，還可能在早期腎損傷中發揮致病作用[9-11]。本研究以南京江北醫院306例T2DM患者為研究對象，探討高Hcy血癥與T2DM患者早期DKD的關系，以期及時干預，延緩疾病進展。

1 資料與方法

1.1病例選擇 采用回顧性分析的方法，選取南京江北醫院2020年10月至2022年6月收住的T2DM患者306例。納入標準：①年齡≥18 歲；②符合T2DM診斷標準。排除標準：①伴有急慢性感染者； ②糖尿病急性代謝紊亂并發癥者；③嚴重肝腎功能異常者；④惡性腫瘤患者；⑤妊娠期及哺乳期婦女。根據有無早期DKD分為單純T2DM組(n=252)和早期DKD組(n=54)。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均知情同意且簽署告知書。

1.2方法 由內分泌科醫生詳細問診以收集患者的一般資料，包括年齡、性別、糖尿病病程等基本信息，目前吸煙、飲酒情況，高血壓、腦梗死、心臟病等既往病史。測定所有研究對象的收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、身高、體重，并計算體質量指數(body mass index, BMI)，BMI = 體重(kg) /身高(m2) 。所有研究對象均需空腹8 h以上，次日清晨采集肘前靜脈血，采集1 h內立即進行低溫離心，送至實驗室進行檢測。需檢測的生化指標包括空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、甘油三酯(triglyceride, TG) 、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(ligh-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、Hcy, 使用全自動生化分析儀(AU-5821 Chemistry System, Beckman, USA)檢測TG、TC、HDL-C、LDL-C。FPG使用葡萄糖氧化酶法檢測(AU-5821 Chemistry System, Beckman, USA)。Hcy使用酶循環法檢測(AU-5821 Chemistry System, Beckman, USA)。取清晨中斷尿利用免疫比濁法(AU-5821 Chemistry System, Beckman, USA)檢測尿微量白蛋白，利用氧化酶法(AU-5821 Chemistry System, Beckman, USA)檢測尿肌酐，計算尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatine ratio，UACR)。

早期DKD定義為UACR為30～300 mg/g[12-13]。血清Hcy > 15 μmol/L定義為高Hcy血癥[14]。

2 結 果

2.1一般資料和實驗室資料 單純T2DM組252例，早期DKD組54例，T2DM患者的DKD患病率為17.6%。與單純T2DM組相比，早期DKD組年齡較大、糖尿病病程較長、Hcy水平較高、高Hcy血癥和高血壓占比較大，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料和實驗室資料比較

2.2Logistic回歸分析 以 DKD為應變量(賦值：否=0，是=1)，以高Hcy血癥(賦值：否=0，是=1)、Hcy(賦值：實測值)、糖尿病病程(賦值：實測值)、年齡(賦值：實測值)、高血壓病史(賦值：否=0，是=1)為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果發現，高Hcy血癥、Hcy水平越高、糖尿病病程越長增加T2DM患者早期DKD患病風險，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 T2DM患者早期DKD危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

Hcy是一種含硫氨基酸，主要來源于蛋氨酸，主要在腎臟和肝臟中合成， 70%在腎臟中代謝清除。隨著研究的深入，Hcy被發現是T2DM患者DKD的早期預測因子及疾病進展的獨立危險因素[15-19]。 Hcy可能通過誘導氧化應激直接損傷血管內皮細胞、促進血小板黏附與聚集、促進血管平滑肌細胞增生、誘導內質網應激損害腎臟足細胞、刺激腎臟單核細胞趨化蛋白-1的表達等途徑加重腎功能衰竭，另外當腎功能減退后可引起腎臟細胞代謝異常，使與Hcy代謝相關的酶表達降低，Hcy水平進行性增加，形成惡性循環，使患者病情不斷進展，嚴重影響預后[6, 20]。一項meat分析顯示Hcy水平與DKD患病風險及嚴重程度相關，大量蛋白尿患者Hcy水平高于微量蛋白尿及無蛋白尿患者，且微量蛋白尿患者Hcy水平高于無蛋白尿患者[21]。李圣琦等[17]研究發現，與單純T2DM患者相比，合并DKD者Hcy水平更高，且Hcy與24 h尿微量白蛋白水平呈正相關。另一項納入1 107例中國T2DM住院患者的病例對照研究顯示，Hcy水平每增加5 μmol/L，DKD的患病風險增加約4倍[18]。目前國內較多研究顯示，早期DKD患者體內Hcy水平顯著高于T2DM患者，提示 Hcy可作為早期DKD的預測因子[22-24]， 但關于高Hcy血癥與T2DM早期DKD患病風險相關性研究尚少。

本研究結果顯示，早期DKD組Hcy水平高于單純T2DM組(P<0.05)，相較于單純T2DM患者，高Hcy血癥者早期DKD患病風險顯著增加5.361倍左右(OR: 6.361, 95%CI: 3.043-13.296,P<0.05)，并且患病風險與Hcy水平呈劑量-反應關系，Hcy水平每增加1 μmol/L，早期DKD患病風險增加14.1%左右(OR: 1.141, 95%CI: 1.061-1.227,P<0.05)，與 Li等[25]研究結果相似。一項納入183例中國T2DM患者的橫斷面研究顯示，早期DKD患者Hcy水平顯著高于對照組，且Hcy超過13.3 μmol/L者早期DKD患病風險增加67%左右，Hcy每增加4 μmol/L，早期DKD患病風險增加15%左右。高Hcy血癥對早期DKD患病風險略有差異，這可能與種族差異及高Hcy血癥定義不同有關。此外本研究發現，糖尿病病程與早期DKD患病風險增高有關，與Wu等[5]研究基本一致，并進一步發現病程與早期DKD患病風險之間亦存在劑量-反應關系，糖尿病病程每增加1年，早期DKD患病風險增加6.6%左右(OR: 1.066, 95%CI: 1.012-1.123,P<0.05)。

然而，本研究尚存在不足：①雖然本研究納入的早期DKD組均為3～6個月內排除感染或應激等情況下，UACR檢測結果3次中有2次達到或超出臨界值，診斷真實可靠，但是樣本量較小，未來可進一步擴大樣本量；②本研究為單中心回顧性研究，未來需進行多中心前瞻性研究；③本研究中Hcy與UACR均采取單次測量值，可能存在偏差，后續可進行多次測量以減少偏差。

綜上所述，T2DM患者高Hcy血癥顯著增加早期DKD患病風險，且Hcy水平與早期DKD患病風險增加呈劑量-反應關系。因此，對于T2DM患者，應規律監測并嚴格控制Hcy水平，以預防早期DKD的發生及發展。