從轉移前微環境探討“邪之所湊，其氣必虛”理論對癌癥轉移防治的意義

羅斌， 闕祖俊， 田建輝

（1.上海中醫藥大學附屬市中醫醫院腫瘤臨床醫學中心，上海 200071；2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海 200032）

癌癥防治是全球范圍內亟待攻克的難題。我國惡性腫瘤的死亡人數仍處于上升趨勢，據統計，僅2015 年我國惡性腫瘤發病即達392.9 萬例，因腫瘤死亡的患者約233.8 萬例[1-2]。隨著靶向治療、免疫治療技術在臨床應用中的不斷進展，癌癥患者的生存時間有所延長，但是針對導致約90%癌癥患者死亡的癌癥轉移難題[3]，臨床中仍缺乏有效的防治[4]。隨著基礎研究的深入，癌癥轉移的生物學基礎正在不斷被揭示，但中醫學與西醫學在理念認識上仍均存在相對的局限性，如中醫學缺乏對癌癥轉移發生的深層次的微觀認知，而現代醫學只聚焦于細胞分子機制，缺乏對轉移事件的整體性認識。

中醫藥學在防治疾病過程中具有動態辨證、整體防治的理論優勢，面對目前術后癌癥轉移防治的瓶頸問題，學者們提出了具有原創性思維的防治觀點，如態靶辨證、癌毒理論、“正虛伏毒”核心病機等[5-7]，體現了中醫學理論的特色；而現代醫學則提出了免疫編輯理論、種子與土壤、轉移前微環境等觀點，對轉移的細胞學機制進行了深入的揭示[8-9]。

本文從現代醫學對轉移靶器官微環境的研究角度出發，通過解析《黃帝內經》的“邪之所湊，其氣必虛”理論內涵，提出轉移靶器官的病理改變（轉移前微環境）是機體局部“正虛”的現代生物學基礎，以期為臨床中西醫結合抗腫瘤治療提供思路。

1 針對癌癥轉移患者的全身與局部認識的變遷

20 世紀的初中期，因經濟水平低下、衛生條件落后、重視程度不夠等客觀因素，我國80%以上的惡性腫瘤患者在確診時已發生遠端轉移，且求助于中醫藥治療的患者通常是在經西醫治療后仍出現病情進展的患者[10]，因此當時中醫治療面對的是以晚期且臨床癥狀明顯的帶瘤患者為主，故在總結癌癥疾病特征時，認為癌癥是一種“全身屬虛，局部屬實”的疾病，并提出“帶瘤生存”的治療理念[11]。隨著早發現、早診斷、早治療在全球的推廣，早期手術成為當代腫瘤患者治療的首要方法，早期術后患者群體因而與日俱增[12]；該群體患者已不存在臨床可見的病灶（局部之實），甚至缺乏明顯的臨床癥狀，現代醫學在治療時常面臨“癌細胞進化式”的耐藥逃逸，中醫藥學在治療時也存在“無證可辨”的困局。因此對“全身屬虛，局部屬實”觀點的再審視是科技時代變遷中癌癥治療的需要；從中西醫并重的角度，融合中醫、西醫的研究進展，對癌癥患者的整體與局部特征及其價值的再認識是指導術后轉移防治的關鍵，以期突破癌癥轉移患者的防治瓶頸，提高臨床療效。

2 機體靶器官轉移前微環境與癌癥轉移的研究進展

2.1 基于外周血循環腫瘤細胞以防治癌癥轉移存在一定的局限性目前認為，癌癥轉移是多步驟的過程，主要包括癌細胞發生免疫逃逸并脫離原發灶、發生間質-上皮轉化進入外周血液-淋巴循環、進入靶器官休眠或增殖等步驟，最終形成靶器官局部微轉移[13]。19 世紀80 年代提出的“種子與土壤”理論認為，進入外周循環的腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）是轉移的“種子”，而靶器官適宜的環境是轉移的“土壤”[14]；已有研究證實，CTCs 計數與肺癌、乳腺癌等癌種的預后相關[15-16]，但是由于CTCs 的稀少、表面標志物的不確定以及在外周循環中的免疫逃逸，導致以CTCs 為靶標的干預手段效果不佳[17-18]。由于CTCs及其在外周血循環系統中的不確定性，制約了CTCs 作為臨床治療靶點的開發，因此揭示轉移發生靶器官適宜環境（“土壤”）的形成機制成為突破轉移防治的關鍵。

2. 2 轉移前微環境成為阻斷癌轉移的關鍵途徑在2005 年，Kaplan R N 等[19]發現骨髓來源細胞（bone marrow-derived cells，BMCs）介導的靶器官局部免疫紊亂微環境有利于癌細胞定植，可誘導轉移發生，并將這種靶器官環境定義為轉移前微環境（pre-metastatic niche，PMN）。PMN 是靶器官發生轉移的“土壤”，阻斷PMN 形成是防治轉移的有效方法[20]。近年來的研究發現，肺臟組織中的S100A8、S100A9、MMP9、Bv8 等蛋白的過表達是肺PMN 形成的標志[21]。免疫抑制是PMN 的重要特征[22]。研究[23]顯示，腫瘤外泌體從外周循環中募集髓源性抑制細胞、調節性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞至靶器官，并介導靶器官的免疫抑制形成及適宜于休眠腫瘤細胞的定植生存，即外泌體是招募相關免疫抑制因素的關鍵信號物質[24]。現代醫學正在揭開轉移靶器官局部免疫狀態的變化在人類癌轉移發生過程中的神秘面紗。相信隨著研究的不斷深入，基于阻斷PMN 形成的藥物開發將成為重要的轉移防治途徑。

2.3 免疫治療為干預腫瘤微環境防治轉移提供實踐證據目前，現代醫學治療惡性腫瘤的理念正在從以腫瘤細胞為中心向調控腫瘤微環境（免疫治療）轉變，免疫治療可通過干預免疫負性調控改變腫瘤微環境中的免疫應答，促進免疫細胞對腫瘤的殺傷作用[25-26]，以PD-1/L1、CTLA-4為主的免疫檢查點抑制劑逐步納入中晚期癌癥患者的臨床診療方案[27-28]，也證實了以調節腫瘤微環境為主的免疫治療手段具有明顯的臨床獲益[29]。從“殺傷”腫瘤細胞向“調控”微環境（免疫治療）轉變，提示現代醫學也開始重視腫瘤治療的“土壤”環境，并探索改變“土壤”以突破臨床療效瓶頸。現代醫學通過改善腫瘤微環境的治療方法正在加速惡性腫瘤臨床治療模式的演變，而進一步明確轉移靶器官的局部特征也顯得越來越關鍵。

3 基于“邪之所湊，其氣必虛”對癌癥患者局部與整體的再認識

中醫學歷來重視整體與局部的辨證認識，并且在認識過程中秉承“陰中有陽，陽中有陰”的動態變化規律。《素問·評熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”；明代的李中梓在《醫宗必讀》中指出：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”；清代的葉天士在《臨證指南醫案》中則認為：“最虛之處，便是容邪之處”。上述經典古籍的論述體現了中醫理論對機體“局部”與“整體”正邪博弈的認識。惡性腫瘤術后患者因不同臟腑的正氣在變化中具有相對的“強弱”，一旦某個臟器的正氣虧虛，則在體內流竄的癌邪就伺機駐留，當該臟腑正虛加劇時則增殖成癌塊（即轉移），這與前述的轉移前微環境病理改變過程具有一致性。

隨著現代腫瘤生物學的迅速發展，從中西醫結合角度認識腫瘤轉移已逐漸成為共識，如唐振豪等[30-31]從免疫編輯角度提出惡性腫瘤“全身不一定虛，局部虛實相雜”的觀點；“局部免疫紊亂為特征”的靶器官病理生理變化過程與中醫學對臟腑“陰陽氣血”不足的認知具有相似性。惡性腫瘤的轉移具有親器官性，其特征是靶器官產生適合癌細胞生存與增殖的微環境（如轉移前微環境），進而實現轉移[32]。《黃帝內經》中提出的“邪之所湊，其氣必虛”理論，適用于惡性腫瘤轉移患者整體與局部變化的認識。遠端靶器官狀態是決定術后轉移的關鍵，充分認識局部臟腑“正虛”在腫瘤術后患者轉移過程中的作用，將有助于提高中醫藥防治轉移的療效。

4 正確認識整體與局部的動態規律，分階段辨證施治以提升癌癥轉移防治效果

局部與整體的動態關系是轉移防治過程中的重要矛盾，充分認識癌癥不同階段的動態變化是中醫“治未病”理念的重要體現。何任教授在治療腫瘤時主張分階段而治（理氣解郁階段、扶正減毒階段、扶正祛邪階段、心理支持階段），不同階段的治療體現了對臟腑的重視程度不同[33]。國醫大師劉嘉湘教授認為，惡性腫瘤治療要不斷扶正、適時祛邪，根據患者的癥狀對癌細胞動態清除；田建輝主任醫師亦強調要參考患者的生活質量及癌癥轉移的親器官性，適當應用“轉移靶器官”的引經藥，增強機體局部正氣[34-36]。中醫藥防治術后轉移要堅持辨病與辨證相結合、局部與整體相結合，既要結合現代醫學的臨床分期標準辨病，又要根據中醫學的局部與整體關系辨證，既要重視整體觀念，又要強調“辨證論治”，將局部與整體的辨證關系動態體現于治療中。

癌癥轉移防治應充分認識整體與局部的動態辨證。中醫藥在治療疾病時，是從癥狀、體征、舌脈、形神等諸方面整體觀察惡性腫瘤患者，以采取最適合的證治方藥。對“全身屬虛，局部屬實”的帶瘤患者，要重視整體扶正、局部祛邪；而對于術后“癌邪流竄全身，正氣局部不足”的轉移高風險患者，則應重視局部扶正、全身祛邪，要治病于未然，時刻認識到局部靶器官“正虛”是導致“癌邪”伺機為病（轉移）的關鍵，這也體現了針對腫瘤發生與復發轉移的不同發病機制采用的分階段治療的思路。

現代醫學認為，根治術后的癌癥患者已經“治愈”，而在外周循環或淋巴結中殘留的癌細胞仍是復發或轉移的高風險因素。從中醫學的整體觀角度來看，根治術后的癌癥患者的整體正氣盛則癌細胞處于休眠靜止狀態，局部正氣虛時則癌細胞在局部伺機增殖，形成遠端轉移；若全身正虛，癌細胞在短時間內發生全身轉移。《金匱要略淺注》曰：“臟病惟虛者受之，而實則不受”。因此，對整體與局部的正邪博弈關系進行動態辨證是十分必要的。針對術后轉移的整體與局部變化規律，田建輝教授提出癌癥轉移的“正虛伏毒”核心病機理論，認為癌邪具有“正盛則伏而不出，正虛則伺機為病”的特征[36]，并認為以免疫抑制為特征的轉移前微環境是機體局部正虛的現代生物學本質代表[7，37]。在中醫學宏觀理論指導與現代醫學微觀研究的相互印證中，重新認識中醫腫瘤學的整體與局部關系，將有利于深化對中醫腫瘤病因病機的認識，促進中醫腫瘤學的創新發展。

基于《黃帝內經》“邪之所湊，其氣必虛”的觀點，可認為臨床中轉移前微環境是癌轉移靶器官的局部“正虛”之所在，潛伏于外周循環、淋巴結中的癌細胞即為“邪”之代表，“氣虛”與“邪湊”互為因果，而正邪進退取決于整體與局部的陰陽動態變化。針對癌癥術后早中期患者常有的“無病灶”“無證可辨”的臨床特征，根據術后局部臟腑轉移的虛實程度，遵循“虛則補之”“損者益之”的原則，在治療過程中適時應用具有補益靶器官作用的藥物，抑制轉移前微環境形成，進而促進臟腑正氣恢復，防止癌邪留駐，可預防癌癥的復發或轉移。從中醫臟腑局部“正虛”的角度來辨證論治癌癥術后患者的轉移，體現了以局部“扶正”促進“整體”康復的辨治思路，提高了中藥應用時的準確性，從而增加了腫瘤防治的精準性[38]。

5 基于“邪之所湊，其氣必虛”理論探索整體與局部并重防治癌轉移的臨床用藥

中醫藥在預防術后轉移復發方面具有獨特的優勢。隨著現代醫學在預防領域的不斷進展，導致癌癥疾病譜亦在悄然發生變化。中醫藥治療早期癌癥時亦當隨著“疾病譜”的轉變，積極傳承中醫精華，重視中醫理論“局部與整體”動態變化規律在臨床中的實踐。在治療早期腫瘤患者時，不僅需要重視整體，同時應根據不同癌癥的轉移規律，采用相應的歸經中藥補益靶器官，促進靶器官的“正氣存內”，進而達到預防癌癥轉移作用。如在治療早期肺癌患者時，需對患者病情進行綜合辨證，當患者傾向于出現肝轉移時可重用重樓（歸肝經），并酌加柴胡、白芍、梔子等疏肝理氣藥物，以順應肝之疏泄，達到“祛邪”之意；當患者傾向于出現骨轉移時，在重用補骨脂、骨碎補的情況下，可根據癥狀加減自然銅、菟絲子等補腎藥物；當患者已發生腦轉移時，則重用全蝎、僵蠶、蜈蚣等蟲類藥以“通竅扶正”，并酌加補腎藥物以遵“腦為髓海”的中醫理論。

運用中醫藥理論精準“扶正”，可使中醫藥的臨床實踐實現個體化[39]。如中醫學有“五行克承”之論，補益靶器官腎臟則體現了中醫“金水相生”治法。在今后的中醫腫瘤學臨床實踐中，基于“邪之所湊，其氣必虛”的觀點，融合現代腫瘤學對轉移前微環境的認識，采用補益靶器官作用的藥物扶局部之正，以抑制轉移前微環境形成而預防癌癥轉移發生，使中醫藥理論隨“疾病譜”的變化亦能守療效之正，進而為其創新發展奠定基礎。

中醫整體觀強調人與自然的統一；同理，機體與腫瘤細胞也存在生態圈[40]。當癌癥患者的術后治療打破腫瘤細胞生存的生態環境，則癌細胞將不斷突破自我生存極限，發生突變或者營造適應的生存環境，即為局部正虛的形成。隨著醫療水平、健康認知水平的提升，晚期癌癥的發生率較前有所下降，而早中期術后癌癥患者正在逐漸增多，轉移或復發是該群體臨床中面對的關鍵矛盾，如何認識局部與整體在復發轉移中的動態變化規律，進而研制診療方案是臨床需面對的難題。

癌癥轉移是機體局部靶器官病理改變后的結局，而這種病理變化是因腫瘤細胞的影響而產生的；局部“正虛”與“癌邪來襲”之間的因果關系以及動態變化規律是術后轉移辨治的關鍵。前期研究發現重樓皂苷具有抑制轉移前微環境形成的作用，初步揭示金復康口服液防治轉移的機制[41]，而已有研究證實通過表觀遺傳修飾可干預轉移前微環境防治轉移[42]。融合中醫整體與西醫局部認知的動態思維[43]，以“邪之所湊，其氣必虛”理論指導癌癥術后轉移過程中整體與局部的再認識，將促進研究者對不同靶器官轉移特異性的動態認知。從轉移靶器官的生物學特征揭示機體臟腑“正虛”的生物學基礎，將有助于臨床診療的精準性與個體化，但局部扶正是否能抑制轉移前微環境形成，仍有待深入的基礎研究與臨床實踐。