腫瘤治療理念的探討：“無瘤狀態”與“帶瘤生存”

唐振豪， 黃海福

[1.廣州中醫藥大學深圳醫院（福田）腫瘤科，廣東深圳 518000；2.深圳市中醫腫瘤醫學中心，廣東深圳 518000]

世界衛生組織（WHO）下屬的國際癌癥研究機構（IARC）發布的全球惡性腫瘤（以下簡稱腫瘤）數據報告顯示，2018年全球185個國家和地區新增腫瘤的確診病例達1 810 萬，死亡病例達960 萬，約1/5 的男性和1/6 的女性在其一生中會罹患腫瘤，且約1/8 的男性和1/11 的女性則會因之而死亡[1]。但隨著檢查手段以及治療方法的發展，腫瘤患者的5 年生存率也在逐漸提高，目前所有腫瘤的5 年生存率約為67%，而其中乳腺癌、前列腺癌及甲狀腺癌5 年生存率更可達到90%或以上[2]。因此，近年來的腫瘤治療理念也在逐步發生轉變。

早在2006 年，WHO 就已經明確將腫瘤定義為一種可防、可治、可控的慢性疾病，即其中1/3 是可以預防的、1/3是可以治愈的、1/3是可以通過控制病情來延長生存時間的。這提示腫瘤，尤其是中晚期腫瘤的治療，應該像高血壓、糖尿病及冠心病等典型慢性疾病的治療那樣，即在大多數情況下，應采取較為保守的治療措施，唯有當腫瘤進展時才考慮應用較為激進的治療方法來控制其發展，從而實現人體與腫瘤之間的長期和諧相處，即所謂的“帶瘤生存”。縱使如此，囿于根治性治療后復發的難題以及大部分腫瘤患者在確診時已為中晚期而錯失治愈可能性的困境，“腫瘤等同于不治之癥甚至死亡”的觀念其實已根植在人們心中，不斷刺激著患者及其家屬本能的求生欲望，亦不斷激發醫務人員的救人心切，從而導致醫患雙方共同存有類似“寧左勿右”的心理現象，故而在制定治療方案時往往會過多地注重對腫瘤的徹底殺滅，直至腫瘤的不再可見[3]，即所謂的“無瘤狀態”。“帶瘤生存”與“無瘤狀態”這兩種迥然不同的腫瘤治療理念在現實環境下各有各的“擁躉”，相應地產生了不同的療效。以下對此兩種不同的腫瘤治療理念進行比較與分析，以期更好地指導腫瘤（尤其是中晚期腫瘤）治療的臨床實踐。

1 追求“無瘤狀態”的典型縮影：寡轉移的提出與治療及其目前概況

1.1 寡轉移的提出與治療侵襲性與轉移性是惡性腫瘤區別于良性腫瘤最主要的特點，亦是引起約90%腫瘤患者最終死亡的原因。經典的腫瘤轉移理論——“種子與土壤”學說認為，作為“種子”的腫瘤細胞可以通過血液循環或淋巴循環形成播散，從而種植在原發灶以外的“土壤”組織或器官上，起初以微轉移的狀態存在著，待時機成熟，最終形成臨床上可見的轉移灶[4]。因此，腫瘤的侵襲-轉移級聯反應是一種從局部病變到全身病變的演變過程，而從早期的微轉移到晚期的廣泛轉移，期間其實存在著很多的中間狀態。

1995 年，Hellman S 和Weichselbaum R R 共同提出了“寡轉移”的概念，即認為腫瘤在侵襲-轉移級聯反應中存在一種較為穩定的中間狀態，亦是從局部原發灶演變為廣泛轉移灶過程中一段較為溫和的過渡階段[5]。確實，單個器官或單個部位轉移的腫瘤患者相較于全身多器官廣泛轉移的患者具有更好的預后[6]。于是，在2016 年發布的《ESMO 共識指南：晚期結直腸癌患者的管理》中明確指出，晚期結直腸癌的疾病狀態可分為寡轉移性疾病（oligometastatic disease，OMD）和轉移性疾病（metastatic disease）兩大類，并將OMD 定義為轉移部位數量≤2 個（有時可為3 個）、轉移病灶數目≤5 個（有時可以更多）的疾病狀態[7]，其轉移部位不一定局限于單個器官，并且常具有對轉移器官的相對選擇性，如絕大部分會優先轉移至肝，其次是肺、腹膜等。OMD 的提出能為晚期結直腸癌中寡轉移的治療目標帶來更強的指向性，即達到治愈可能的“no evidence of disease（NED）”，而NED 不僅可以翻譯為“無瘤狀態”，還與此文所論及的“無瘤狀態”理念一致。

2017 年開始實施的由國際抗癌聯盟（UICC）所頒布的第8 版肺癌TNM 分期標準新增了M1b 期，并將其定義為胸腔外單個器官單個病灶轉移[8]，而這一特殊的分期，間接地表明寡轉移的概念也在肺癌領域中得到了認可。

按照以往傳統的觀念，本質上屬于Ⅳ期腫瘤患者的寡轉移是會被認定為不再具有根治的可能，從而亦只能進行系統性治療，縱使Ⅳ期腫瘤患者的預后要比廣泛轉移的好，但是由于缺乏積極的局部治療，其治療效果亦不甚明顯，并且幾乎被廣泛轉移的治療效果所掩蓋。如美國國立癌癥研究所的SEER 數據庫（疾病的監測，流行病學和最終結果數據庫）顯示，從2008 年至2014 年期間，晚期肺癌患者的5 年生存率僅為4.7%，而晚期結直腸癌的也只有13.8%。寡轉移這一概念的提出，為諸如晚期結直腸癌中的OMD 以及晚期肺癌中的M1b 期等晚期疾病仍可通過積極的局部治療以期望達到“無瘤狀態”的治療理念提供了理論基礎。更重要的是，隨著多學科綜合小組（multidisciplinary team，MDT）治療模式的形成以及綜合治療手段的發展，寡轉移患者通過積極的局部毀損性治療（local ablative treatment，LAT），包括手術、放療、消融以及介入，再配合系統性治療，能夠達到“無瘤狀態”，甚至實現臨床治愈。如有報道顯示，接受肝臟寡轉移灶手術切除的晚期結直腸癌患者的5 年生存率已經提高到26% ～40%[9]；未經治療的肺癌腦轉移患者的中位生存期約1 ～2 個月[10]，而對肺部原發灶及腦部寡轉移灶共同行手術切除后，其5 年生存率最高可達36.8%[11]。

綜上，寡轉移概念的提出是追求“無瘤狀態”的典型縮影；基于寡轉移概念而提出的相應的治療理念，可能有助于部分晚期腫瘤患者的生存期的延長。

1.2 追求“無瘤狀態”的目前窘境追求“無瘤狀態”目前存在以下問題：首先，關于積極的LAT配合系統性治療所達到的“無瘤狀態”能大幅提升寡轉移患者5年生存率的研究結論，包括上文所引用的，其實大多來源于回顧性分析，因此還亟需更多的前瞻性臨床試驗及循證醫學證據來證實這些回顧性分析的研究結論[12]。

其次，盡管“無瘤狀態”在近年來才以NED的字眼在重要指南中被明確提出，但長期以來，現代醫學治療腫瘤其實一直都是在追求著“無瘤狀態”，并認為這是延長腫瘤患者生存期的唯一辦法，故其所采用的對抗性治療方法無不試圖以減滅、殺死或抑制盡可能多的腫瘤細胞為己任，而上文所論及的關于寡轉移的提出及其治療最能體現出現代醫學對“無瘤狀態”的追求。正是因為現代醫學對“無瘤狀態”的精益求精，才導致對治療手段本身的技術至上主義，如腫瘤外科醫生感興趣的可能不在于特定腫瘤患者合適的治療方法，而在于腫瘤外科技術的掌握和發展，從而使得醫者過分關注的是腫瘤能否被切除以及手術是否危險等問題，卻忽略了對患者術后的長期療效、生存率以及是否存在比手術更好的治療方法等重要問題的探索[13]。而腫瘤內科醫生則可能一味看重的是短期內明顯的客觀緩解率，且潛移默化地認同“化療不止，生命不息”的觀念，從而密集地應用最大耐受劑量（maximal tolerable dose，MTD）的化療，故實際體現的卻是“生命不息，化療不止”的理念，最終往往導致過度治療，大大損害患者的生活質量，甚至導致“瘤未亡，人先亡”的悲劇[3]。

更重要的是，盡管對抗性治療方法已經取得了一定程度上的成效，但是“無瘤狀態”的獲得并不一定意味著完全治愈，更可能只是暫時性的“無瘤”，腫瘤的復發仍然不可避免，并且難以解決。目前有部分學者認為，作為最基礎的腫瘤治療方法的手術療法，其帶來最具爭議的副作用竟是術后腫瘤的轉移性復發。其依據如下：一方面，理論上認為在手術過程中，腫瘤細胞可以通過術區的創傷部位進入血液循環，從而直接地導致了術后腫瘤的轉移性復發[14]；另一方面，最近的基礎研究證實，手術通過傷口在愈合過程中所誘發的炎癥反應，間接地促進術后腫瘤的轉移性復發[15]。另有學者則認為，手術前早已有少量的腫瘤干細胞進行了血運轉移，因此術后腫瘤的轉移性復發本就符合腫瘤這一疾病的自然進程，并不屬于手術所致的副作用[16]。其實，無論是站在支持方抑或反對方，都可以從中推導出手術并不能實現真正意義上的“無瘤狀態”，而術后腫瘤的轉移性復發卻在所難免，更不用說其他的局部毀損性治療（LAT）了。

最后，不得不提的是，發表在《JAMA Oncology》中關于利用博弈論優化腫瘤治療的一文[17]表明，在腫瘤內科治療過程中，抗腫瘤藥物的應用與腫瘤耐藥的出現兩者之間其實形成了“領導者（醫生用藥）-追隨者（腫瘤耐藥）”的博弈模型。在理想情況下，醫生可以利用自身所具備的主動性、理性等優勢，去掌握腫瘤的瘤體變化及其耐藥的分子演化，從而優化用藥策略，以維持對藥物敏感及耐藥的腫瘤細胞亞群之間的平衡（具體而言，是指用藥控制對藥物敏感的腫瘤細胞亞群在一定數量內存活的同時，也使用藥可抑制耐藥的腫瘤細胞亞群的繁殖），實現最大限度地延長腫瘤患者的無進展生存期。然而，在實際臨床中，主流的腫瘤內科治療卻一直秉承著“最大限度地殺死腫瘤細胞可為患者帶來最大獲益”的理念，苦苦追求“無瘤狀態”，企圖通過應用最大耐受劑量（MTD）的抗腫瘤藥物，期望在短期內獲得顯著的疾病緩解。但正如濫用抗生素導致超級細菌的出現一樣，抗腫瘤藥物可較快地控制或殺死腫瘤細胞，但一旦出現疾病進展，醫生用藥的選擇容易受限于腫瘤耐藥的機制，加之新藥的研發敵不過腫瘤細胞的快速變異，共同迫使醫生用藥放棄“領導者”的角色而成為腫瘤耐藥的“追隨者”，最終的結局便是醫生面對耐藥腫瘤時無計可施、無藥可治。

2 追求“帶瘤生存”的典型代表：腫瘤的中醫治療與早期姑息治療

中醫認為，腫瘤的病機特點是“毒發五臟”（病灶始于內臟局部）以及“毒根深茂藏”（病灶由里及表、隱蔽而廣泛），故在治療時常需要權衡機體與瘤體之間的關系，力求腫瘤患者在改善癥狀的過程中生存較長的時間[18]。《素問·六元正紀大論》提出，“大積大聚，不可犯也，衰其大半而止，過則死”，提示腫瘤治療要適度，過度反而加速死亡；清代的《醫宗金鑒》也指出，只要及早發現，施治得法，腫瘤是可以“帶疾而終天”的。由此可知，“帶瘤生存”盡管未被我國歷代中醫古籍所明確記載，但其學術思想源遠流長，早已成為中醫治療腫瘤的核心所在。1997 年，第三屆國醫大師周岱翰在其著作《腫瘤治驗集要》中，針對現代醫學所追求的“無瘤狀態”，首次明確地提出中醫治療腫瘤的“帶瘤生存”學術思想，即“中醫的辨證論治常能延長患者生存期，稱為帶瘤生存”，并認為其本質是機體與瘤體的和平共處[19]。具體而言，中醫認為中晚期腫瘤患者的病邪深重而乖戾，但正氣虧虛而孱弱，因此治療若攻伐太過，則難免損害正氣從而加重病情；倘若暫緩攻伐，專注扶正培本、寓攻于補，則能恢復正氣而使得正邪平衡，從而改善臨床癥狀、提高生活質量、穩定病灶大小以及延長生存期，進而實現“帶瘤生存”[20-22]。另外，為了更客觀、全面地評價中醫治療腫瘤的療效，而不再受限于當時主流的WHO 實體瘤療效評價標準與實體瘤療效評定標準（RECIST），周岱翰與林麗珠等于2005 年針對非小細胞肺癌，提出了中醫腫瘤療效評價系統。該療效評價系統降低了瘤體大小變化的權重，并新增了臨床癥狀、體力狀況以及生存期3個項目的積分，總療效（100%）= 瘤體變化（30%）+臨床癥狀（15%）+ 體力狀況（15%）+ 生存期（40%）；總積分75～100 分為顯效，50～74 分為有效，25～49 分為穩定，＜25 分為無效；隨后的前瞻性、多中心的臨床試驗證實，對比采用單純瘤體大小變化評價療效的標準，該療效評價系統更能反映中醫治療腫瘤的確切療效[23]。

除了宏觀的臨床療效證實以外，微觀的基礎研究也給中醫追求“帶瘤生存”提供了理論依據。由上述提及的“種子與土壤”學說可知，不僅只有“種子”，“土壤”的作用亦舉足輕重，“土壤”即指現今的腫瘤微環境；腫瘤微環境與腫瘤細胞的增殖、侵襲與轉移等生物學行為有著密不可分的關系[24]，并逐漸成為了治療的熱點[25]。有學者通過比較腫瘤微環境的病理特點與中醫腫瘤學的病因病機，發現腫瘤微環境中的低氧、低pH 值以及慢性炎癥，與中醫腫瘤學所強調的脾虛、痰、瘀以及癌毒等病理因素相互契合，從而認為腫瘤微環境是中醫藥在腫瘤研究領域中一個很好的切入點[26]。更重要的是，目前臨床上常用的幾類抗腫瘤中藥，如扶正培本類、化痰除濕類、活血化瘀類、清熱解毒類以及以毒攻毒類中藥均對腫瘤微環境確有干預作用，且其改善慢性炎性和抑制腫瘤血管生成可能是這幾類中藥的共同的干預機制[27]。故可認為，將中醫藥治療腫瘤的靶點研究轉移至腫瘤微環境，與強調中醫的腫瘤治療理念是“帶瘤生存”其實有著異曲同工之妙：中醫藥對腫瘤細胞的直接殺傷作用相較于現代醫學治療可能處于劣勢，但中醫藥對腫瘤微環境的干預機制則表明了中醫藥是通過改善腫瘤微環境的病理特性從而起到對腫瘤細胞的“撥亂反正”，是在不刻意追求腫瘤細胞數量下降的情況下，注重對其惡性生物學行為的削弱，最終使得腫瘤與宿主和平相處，實現“帶瘤生存”。

另外，在目前我國的腫瘤醫療模式中，由于晚期腫瘤患者對化療的“談虎色變”抑或不能耐受，以及新藥、有效藥的經濟毒性（特指在治療癌癥過程中所花費的高昂費用對患者及其家屬帶來的巨大經濟壓力甚至破產，主要包括患者客觀的經濟負擔和主觀的貧困感受），中醫治療儼然成為了我國腫瘤姑息治療的代名詞。盡管從醫學術語上，中醫治療與姑息治療并非同一個概念，但是當兩者應用在腫瘤治療上時，則顯示出相同的治療理念，均體現了對“帶瘤生存”的追求。

WHO將姑息治療定義為：“對于罹患致命性疾病的患者所給予的積極、整體的關懷與照顧，包括緩解疼痛和改善其他臨床癥狀的一切醫療手段，并幫助解決患者及其家屬在心理、精神以及社會上的問題”[28]。研究[29]表明，姑息治療的目標是改善患者及其家屬的生活質量，但其在腫瘤治療中的盡早介入及全程管理（即腫瘤的早期姑息治療），不但實現了中晚期腫瘤患者生活質量的提高，而且顯著地延長了患者的生存期（早期姑息治療組中位生存期11.6 個月，vs標準治療組中位生存期8.9 個月，P=0.02），并降低了患者的死亡風險達41%。隨后，本次試驗數據的后續分析[30]顯示，早期姑息治療組和標準治療組所接受過化療的總次數其實相差不大，但前者接受終末期靜脈化療（即死亡前60 d 內的靜脈化療）的幾率較后者下降了53%，這不僅否定了早期姑息治療是通過加強對化療副作用和并發癥的管理，從而使得患者獲得更多的化療機會以延續生命的說法（亦即“化療不止，生命不息”），反而證明了終末期靜脈化療是一種過度治療，其減少可以直接降低化療相關性死亡風險，同時還能間接地提高患者免疫系統功能從而改善患者生活質量甚至延續生命。姑息治療的基本觀點之一是既不加速也不拖延死亡，但早期姑息治療確實能延長腫瘤患者的生存期。根據相關的臨床研究數據可知，早期姑息治療配合化療能減少晚期非小細胞肺癌患者高達41%的死亡風險[29]，而貝伐珠單抗聯合化療僅減少了21%[31]，免疫治療聯合化療也不過減少了51%[32]。腫瘤的早期姑息治療之所以能取得如此療效，很大程度上得益于對中晚期腫瘤患者進行自身疾病的認知教育，使其正確地認識到中晚期腫瘤的不可治愈性，而所接受的治療應該以改善生活質量與延長生存期為目的，并幫助他們積極地面對疾病直至死亡。于是，2012 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）提出了將腫瘤的早期姑息治療與標準腫瘤治療整合的建議[33]，認為此舉一方面能給予腫瘤患者不可忽視的生存優勢，另一方面能及時進行臨終關懷，從而避免過度治療以節約醫療資源及減輕醫務人員的心理負擔。

由于腫瘤的中醫治療與早期姑息治療均具有“帶瘤生存”這一相同的精神內核，因此我國學者呼吁中醫藥與姑息治療在晚期腫瘤的治療中應早期介入，并且貫穿整個治療過程[34]。

3 小結

腫瘤（指惡性腫瘤），尤其是中晚期腫瘤，其難治性甚至不可根治性促使科學家以及醫學家前仆后繼地去研究它，可謂自人類發展以來最為長久、最為投入、最為廣泛、最為壯烈的一場全民戰爭。然而，隨著人類對腫瘤研究得越深入，越發體會到腫瘤的本質，正如樊代明院士所認為的，腫瘤是人體生命過程的必然階段，亦是整體調控失常的全身性疾病，并有著“野火燒不盡，春風吹又生”之勢[35]。腫瘤可能將成為人類無法避免的新的正常態。

盡管現代醫學對“無瘤狀態”的追求不值得奉為圭臬，中醫學所追求的“帶瘤生存”有著自身獨特的臨床意義，但一味否定前者而鼓吹后者，難免會使得整個腫瘤研究領域充滿著消極的氣氛，也不利于腫瘤防治事業的整體發展。因此，就目前腫瘤診治水平而言，在高舉“帶瘤生存”旗幟的同時，還應充分利用在追求“無瘤狀態”過程中所發展出來的各種治療手段，做到有機地整合標準抗腫瘤治療、中醫治療以及早期姑息治療，從而實現近期療效與遠期療效（即客觀緩解率與生存期）的雙贏局面。