結締組織病相關間質性肺疾病的CT定量分析研究進展

郭紅紅,曹珊,楊晨,史小瓊,張皓

結締組織病(connective tissue disease,CTD)是一組免疫介導的以血管和結締組織慢性炎癥為病理基礎的全身多系統、多器官功能障礙性疾病,當病變累及呼吸系統時引起間質性肺疾病(interstitial lung disease,ILD),是CTD最常見、最嚴重的并發癥,也是預后不良的主要原因[1-3]。ILD是一組具有異質性表現的下呼吸道彌漫性疾病,主要累及肺泡壁、小氣道和血管,可發生在所有的CTD中,常見于多發性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)、系統性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)、干燥綜合征(Sjogren syndrome,SS)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)和系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE),患病率分別約為40%、30%～40%、40%、10%和8～12%[4]。

結締組織病相關間質性肺疾病(CTD-ILD)的發病機制尚不明確,目前認為由免疫反應觸發炎癥過程,使肺泡上皮細胞和血管內皮細胞反復損傷、修復及重構,致免疫系統異常激活產生促纖維化介質,誘導肺成纖維細胞分化為肌成纖維細胞,最終導致細胞外基質累積,引起肺纖維化[5]。

目前,肺功能測試(pulmonary function test,PFT)是評估CTD-ILD嚴重程度和進展的“金標準”[6],表現最好的指標為用力呼氣量百分比(predicted forced vital capacity,FVC%)和一氧化碳彌散量占預計值百分比(predicted diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO%)。但PFT對早期病變不敏感,無法評估異?？臻g分布特征,且易受肺氣腫或肺血管病變的干擾,此外,部分患者難以配合完成PFT[7,8]。高分辨率計算機斷層掃描(high resolution computed tomography,HRCT)作為一種具有生理、病理和預后意義的生物標志物,是一種有效揭示肺異常的非侵入性方法,是量化肺纖維化嚴重程度的最常用的手段[9-11]。從CT視覺半定量評估[10,12,13]逐步發展到計算機輔助CT定量分析,目前常用的CT定量評估方法包括密度閾值法[12,14,15]、密度直方圖法[14,16-18]、CALIPER法[19-21]、肺血管定量分析法[20]及綜合分析法[22]等。

但上述方法均處于探索階段,目前仍無業界廣泛認可的定量評估方法及嚴重程度指標。本文對CTD-ILD的CT定量方法及其在疾病診斷、鑒別診斷、嚴重程度評估及預后分析中的應用進行綜述,闡明其應用范圍及優缺點。

CT視覺半定量評估

CT視覺半定量評估是采用視覺評估方法,對選定標準層面或肺野的病變程度和/或病變范圍進行估算并賦予分值,最終以加權的方式得到病變積分[23]。CTD-ILD的HRCT表現包括磨玻璃影、肺實變影、牽拉性支氣管擴張、網格影及蜂窩影等,不同學者通過對上述影像學特征進行識別及評分,提出了多項基于視覺的CT半定量評估方法,但由于對病變類型、評估方法及嚴重程度的定義存在差異,半定量評估方法尚無統一標準[10,24]。

目前常用的視覺半定量評估方法有兩種,一種為Goh等[10]在一項系統性硬化癥相關性間質性肺疾病(SSc-ILD)人群研究中提出的評分方法,稱為Goh評分,指在5個層面評估ILD:大血管起源水平、隆突水平、肺靜脈匯合水平、上下兩層面中間及右膈上1 cm水平。量化特征包括:ILD的總體范圍、磨玻璃影和網格影的相對比例、纖維化的粗糙度、肺氣腫的范圍、ILD的總體分級,部分研究中使用簡化的Goh評分,即ILD的總體范圍。另一種由Camiciottoli等[25]提出,分別定義病變類型磨玻璃影、實變影、小葉間隔增厚、網狀影及蜂窩狀影為1～5分,總分為0～15分;根據病變類型分別累及肺段數以0～<3、3～9及9以上為界賦予1～3分,總分為0～15分,最后兩者相加得到視覺評估總分(0～30分)。

多項研究發現[10,12,13,26],CTD-ILD患者病變范圍和嚴重程度的CT視覺半定量評估結果與PFT相關性較好,可以揭示病變進程,提供預后信息。Goh等[10]通過簡化的Goh評分和FVC%提出了ILD局限性/廣泛性分期系統,確定了20%的CT范圍閾值可以識別ILD病情嚴重程度,預測死亡率。Forestier等[13]首次描述了SSc-ILD患者CT上ILD程度的演變,ILD范圍隨時間的進展與DLCO%的下降相關,基線檢查和隨訪期間ILD程度與生存率相關,ILD程度越高,死亡風險越高。

盡管CT視覺半定量評估廣泛應用于CTD-ILD患者的早期診斷和隨訪中,但其有賴于醫生主觀判斷,即使經驗豐富的醫生也有觀察者間分歧;且方法復雜,勞動及時間成本較高,可重復性差,無法敏銳捕捉到病變細微特征及短期變化。

CT定量評估

CT定量評估是指從圖像中提取、分析和解讀定量數據以幫助疾病診斷和預后實踐。與視覺半定量評估相比,定量評估改善了疾病特征量化方法、提高了敏感性和可重復性,是對潛在病理過程更直接、精確、客觀地測量,是預測疾病進展和治療反應的最佳指標之一,有助于準確診斷和縱向管理。

1．密度閾值法

密度閾值法是對高于或低于某個CT值的特征像素進行計數,將這些計數相加得到該特征的絕對或相對體積,與視覺半定量評估結果有較好的一致性。該方法最初用來定量肺氣腫的最佳閾值,單閾值密度定量分析將-950 HU作為肺氣腫的閾值上限[15]。不同學者對于不同或同一CTD-ILD使用不同的密度閾值,Ufuk等[12,14]對比發現當密度閾值在-700～-200 HU時,對SS-ILD局限性/彌漫性分期診斷能力最強;而當密度閾值在-600～-260 HU時,對SSc-ILD嚴重程度的診斷能力最佳。有學者使用-950～-700 HU、-700～-500 HU作為正常肺、CTD-ILD的閾值,并發現正常肺組織與FVC%、DLCO%呈正相關,CTD-ILD與DLCO%呈負相關[26]。

然而,密度閾值法不評估形態學或局部空間關系,無法區分形態學或病理學不同但具有相似CT值的不同疾病,且結果易受其他原因干擾,如腫瘤、感染等。

2．密度直方圖法

密度直方圖法是通過軟件分割肺組織,使用直方圖表示CT圖像中HU的分布特點,用于評估CTD-ILD的定量CT(quantitative computed tomography,QCT)直方圖指數包括峰度(kurtosis)、偏度(skewness)、平均肺衰減(mean lung attenuation,MLA)、平均肺密度(mean lung density,MLD)標準差(standard deviation,SD)等。

QCT指數有助于識別病情嚴重程度及評估預后,可根據嚴重程度和范圍對患者分層,提高診斷一致性并有助于治療決策。Ariani等[16]發現QCT指數、Goh評分和PFT參數及抗Scl-70陽性在有無氧飽和度減低的SSc-ILD患者中分布不同,其中峰度是最好的QCT指數,與PFT顯示出幾乎相同的辨別能力。對SSc-ILD患者建立ILD-GAP模型和Bios指數模型等具有高死亡風險的臨床預測模型,發現大部分QCT指數可以根據臨床預測模型區分不同死亡風險的患者,具有較好預后評估價值,加強了QCT評估SSc-ILD的有效性和臨床實用性[17]。Guisado-Vasco等[18]發現QCT指數與Goh評分具有較好相關性,可以識別有ILD的SS患者,并可以區分廣泛性/局限性SS-ILD。Ufuk等[12,14]先后在SS-ILD人群和SSc-ILD人群中對比了不同定量方法的診斷能力,結果表明密度直方圖在兩種CTD-ILD中均表現出較好的的局限性/廣泛性分期診斷性能,且QCT指數與Goh評分、PFT參數之間有相關性。

QCT指數為 CTD-ILD的研究開辟了新的視野,因為它具有選擇廣泛性和預后較差的ILD患者的能力,可作為診斷和隨訪的預后指標。但其無法識別病灶的空間分布特征,且不同重建算法對CTD-ILD的定量評估有影響[27]。

3．肺紋理分析法——CALIPER法

肺紋理分析是指提取肺組織像素密度和形態的特點,分析局部肺組織的紋理特征,獲得不同特征的分布規律。它在體素水平上評估肺密度和結構模式,捕捉形態學和區域異質性[28]。有研究表明,定量肺紋理分析為評估SSc-ILD的治療效果提供了客觀的定量工具[29]。

目前使用最廣泛的肺紋理分析法為美國梅奧診所開發的CALIPER軟件,該軟件可自動識別并定量CTD-ILD患者肺間質異常,如磨玻璃影、網狀影、蜂窩影、血管相關結構(vascular related structures,VRS)及正常肺。CALPER參數已多次被證明與肺功能參數相關,并可預測患者的預后[19-21,30]。在特發性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)相關ILD患者中,CALIPER定量指標與基線檢查和1年隨訪時的PFT結果相關[30]。Occhipinti等[19]發現CALIPER參數與Goh評分、肺功能參數之間均有相關性。Jacob等[20]發現CALIPER定量指標比CT視覺半定量評估和PFT對死亡率的預測能力更強,用自動分層CT模型代替ILD性別、年齡生理學(ILD-GAP)模型中的肺功能參數,保持了模型強度;將CALIPER自動分層CT模型與ILD-GAP模型結合,加強了對1、2年死亡率的預測能力。且研究表明CALIPER參數可以客觀量化SSc-ILD患者治療過程中ILD模式改變,但該模式不具有預測疾病進展的能力,而肺總容量的變化可以準確預測FVC%和DLCO%等呼吸功能的變化[19]。Ferrazza等[21]對SSc-ILD患者基線CT行CALIPER定量分析,將定量指標與12個月隨訪PFT的變化做相關性研究,結果發現,磨玻璃評分是DLCO%最好的預測因子。CALIPER定量分析不僅可用于CTD-ILD的定量評估,也可用于預測、評估肺功能的惡化。

4．肺血管定量分析法

肺血管定量分析法是指無需造影劑和重復的電離輻射即可完成對肺血管非侵入性和全自動的定量分析,可評估CTD-ILD病變的嚴重程度和分布,并對患者進行分層。CALIPER軟件的解剖分割過程中,通過算法將VRS從其他特征(如正常肺、磨玻璃影或網狀影)中檢測和提取出來,VRS已被證明是ILD患者預后的獨立標志。

Yamakawa等[31]發現大多數SSc-ILD患者在小動脈、小靜脈和小葉間靜脈中存在肺微血管改變,伴有病理性肺氣腫的SSc-ILD患者,DLCO%降低,CT上疾病程度及范圍增加,肺動脈內-中膜增厚。Jacob等[20]在一項CTD-ILD隊列研究中根據血管橫截面積定義了肺血管容量(pulmonary vessel volume,PVV),發現PVV不僅與CALIPER定量、視覺半定量評估的疾病嚴重程度相關,且作為CTD-ILD患者死亡率的獨立預測因子,其能力優于肺功能指標和視覺CT評分。另一項針對SSc-ILD患者的研究表明,PVV和標準化PVV(PVV/LV)與肺功能參數、ILD類型相關,PVV/LV是DLCO%的唯一預測指標,其分布范圍以中央區和肺中1/3區為主[32]。且研究表明,在表現為普通間質性肺炎患者中,CTD-ILD患者VRS體積低于特發性肺纖維化患者,表明VRS可在鑒別不同ILD亞群中的纖維化機制提供線索[33]。PVV和VRS被認為可能是CTD-ILD的生物標志物,未來有望用于指導治療和療效評估。但肺血管定量無法區分肺動脈及肺靜脈。

5．綜合分析法

Bocchino等[22]基于密度直方圖開發了一個新的CT定量參數-計算機化綜合指數(computerized integrated index,CII),通過主成分分析將MLA、偏度及峰度合并而成,用來客觀系統地評估SSc-ILD的嚴重程度,結果表明,CII與肺功能參數和免疫炎癥參數均具有較好的相關性,能敏銳捕捉視覺上無ILD變化的早期肺異常,且對于SSc患者是否合并ILD有很強的區分能力,ILD患者的CII值明顯低于非ILD患者,可重復性極好。此外,CII也與Goh評分密切相關。但其計算方法復雜,且相關文獻較少,需要進一步臨床驗證。

6．其他

目前,包括基于紋理分析的自適應多特征法(adaptive multiple features method,AMFM)、基于卷積神經網絡深度學習的數據驅動紋理分析(data-driven textural analysis,DTA)、基于纖維化特征分類的肺纖維化定量(quantitative lung fibrosis,QLF)等多種分析算法尚處于開發中[34-36]。上述方法在嚴重程度評估、死亡率預測等方面均優于現有定量方法,但結果一致性有待進一步研究。未來通過無監督機器學習和深度學習圖像分析等高級算法對整體肺直方圖特征、局部CT密度變化、實質紋理特征等進行量化,有望標準化和發展HRCT在CTD-ILD中的作用。

不足與展望

盡管基于計算機的CT定量評估作為疾病預后的客觀指標是令人振奮和不斷發展的研究領域,但尚未運用于臨床中。現有的CT定量分析技術仍存在一些不足:首先,由于不同制造商的掃描儀、同一制造商的不同代掃描儀以及特定CT掃描儀型號和重建算法的組合,使得各研究結果一致性欠佳,難以應用于臨床實踐[27];其次,CT采集過程中缺乏標準化的吸氣水平也可導致結果的差異,未來有望加強對CT掃描方案和質量控制實現研究結果的可重復性;再次,圖像識別、分割及提取精確度不一及錯誤分割也會導致結果差異,這需要在實踐中不斷根據錯誤分割進行模型或軟件改進[37]。

CTD-ILD發病率高、生存期較短,早期檢測、準確評估疾病進展對改善預后及生活質量至關重要。與CT視覺半定量評估相比,基于計算機的CT定量評估已證明在預測基線和縱向功能指標方面的性能有所提高。由于其可重復性高,定量CT參數可作為監測疾病進展和治療反應的工具,可提高檢測早期改變及細微變化的能力。重要的是,新的工具開始識別無法直觀量化的CT成像生物標志物,基于計算機的定量CT作為臨床和研究工具在CTD-ILD評估中具有很大的應用前景。