糖尿病合并骨質疏松的中醫研究進展

柳飛揚 吳堅

1.上海中醫藥大學，上海 201203

2.上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海 200082

糖尿病合并骨質疏松(diabetes mellitus and osteoporosis，DMOP)是在患者已經確診糖尿病的基礎上并發骨量減少、骨脆性增加、骨組織微結構破壞而易致使患者骨折的一種代謝性疾病。隨著全球老齡化進程的加速，糖尿病及骨質疏松患病率逐年上升[1-2]，且據國際骨質疏松基金會預測，在2050年50%以上的骨質疏松性骨折將發生在東南亞和東亞[3]。而糖尿病被認為是發生骨質疏松癥的重要危險因素[4]，我國糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中有50%左右并發骨質疏松[5]。近來有關DMOP的各類藥物治療研究越來越多，但長期多種藥物的使用會增大對患者的不良反應同時帶來一定的經濟壓力，且如今出現的各種糖尿病新型藥物也缺少前瞻性研究來評估它們對骨質的影響[6]。而中醫治療有著患者依從性高、不良反應小、價格適中的優點，其辨證論治在臨床多途徑、多靶點治療DMOP具有獨特的優勢。因此，糖尿病合并骨質疏松的中醫發病機制及用藥特點有必要進行進一步探討，以此為中醫藥治療此疾病提供更加有力及科學的依據。

1 中醫對糖尿病合并骨質疏松的認識

1.1 中醫概念

在中醫學中，糖尿病被歸為“消渴”病范疇[7]。骨質疏松在中醫歷史上并無對應病名記載，而針對其臨床癥狀可與“骨痿”“骨痹”“骨枯”這些中醫概念及臨床表現相對應[8]，故糖尿病合并骨質疏松所對應的中醫病名應為“消渴”合并“骨痿”。

1.2 病因病機

1.2.1虛證為主：《丹溪心法》中提到：“消腎，腎虛受之，腰膝枯細，骨節酸疼”[9]。《素問·痿論篇》中也提到：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿。”楚淑芳等[10]認為糖尿病性骨質疏松(diabetic osteoporosis，DOP)機制以消渴日久，必傷腎致使腎精虧虛，腎主骨，骨失腎精濡養，而發為骨痿。陰虛內熱為消渴的主要病機，腎精虧虛是消渴合并骨痿的重要病機。消渴日久，耗傷腎臟氣陰，腎主骨，腎虛則發為“骨痿”。郇鵬飛等[11]根據各現代機理研究認為脾虛為DOP發病關鍵。消渴日久，耗傷脾胃，脾主運化，精血津輸布失調，骨失所養，發為骨痿。

1.2.2本虛標實：李富震等[12]認為DMOP的病機是以虛為本，以痰、瘀為標，脾腎等臟腑虛損，病理產物痰瘀致脈絡瘀滯、氣血紊亂。鐘鉆儀等[13]認為腎虛為本，氣滯血瘀伴隨DMOP的發生發展全過程，筋骨健碩歸功于氣血的暢通。劉軍彤等[14]綜合各類文獻總結DOP總屬本虛標實，消渴日久，以腎、脾、肝三臟虛損為本，痰、瘀為標，致筋骨羸劣，骨節酸疼，腿脛消細，而致DOP。陳智能等[15]總結姚新苗經驗分析DOP病因病機為脾運不健是發病基礎，血瘀為發病關鍵。李金菊等[16]認為臟腑虛損是發病關鍵，痰、瘀為致病的重要因素。由各醫家及經典記載可歸納，消渴骨痿病變的主要病位在腎，與肝、脾有關，病性本虛標實，病機總結為消渴日久，肝腎陰虛為本，致骨生化乏源；津血同源，陰虛不能化血，瘀血內生為標，血行受阻，難以滋養骨絡，而骨失所養，故發為骨痿。

1.3 辨證分型

消渴合并骨痿的中醫辨證分型至今未有一個統一的說法，但近些年研究的人越來越多，部分醫家通過臨床研究對其證型進行了歸納整理。2016年中華中醫藥學會糖尿病分會[17]將DMOP歸納為陰陽兩虛證、肝腎虧虛證、氣滯血瘀證3個證型。曲震等[18]通過對100例DOP患者進行分析，最終將其證型總結為脾氣虛型、氣陰兩虛型、血瘀型、痰濕壅盛型、肝郁脾濕型。李昕欣[19]對52例DMOP患者辨證，得出氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、脾虛痰濕證、濕熱內蘊證、脾腎陽虛證、肺胃熱盛證6個證型，其中以氣陰兩虛證為主。申浩等[20]對DOP臨床研究進行總結得出其證型以“氣陰兩虛伴有血瘀證”為主。張毅[21]對205例DMOP患者從體重指數正常、體重指數超重、男性患者、女性患者分類分別進行證候分析，研究結果示其虛性病性證素主要是氣虛、陰虛、陽虛、血虛，實性病性證素主要是血瘀、濕、痰、熱。陳智能等[15]等根據姚新苗教授從“治痿獨取陽明”學術思想出發的治療經驗認為DOP主證為脾腎虧虛證與血瘀證。辯證分型多以虛實劃分，臟腑虛實及病理產物大多與腎、脾、肝三臟虛損為本，瘀、痰為標病機相符，其來源為學會總結、臨床實驗、臨床經驗、參考古籍，其中通過體重指數及性別分別總結的臨床研究也為辯證分型研究提供了新思路。

1.4 各家中醫治法

陳葉等[22]分析趙恒俠教授臨床經驗：根據“腎主骨生髓”理論，認為DMOP的患者治法上應益精填髓，滋陰補腎。徐文霞等[23]從“治痿獨取陽明”理論出發，認為DOP患者在治法上應注重先后并補，即補益脾。汪四海等[24]總結方朝暉教授臨床經驗認為糖尿病性骨質疏松應從腎、肝、脾論治，用藥喜用熟地，并加用一些活血化瘀之藥。孫穎等[25]歸納李教授臨床經驗，認為糖尿病性骨質疏松健脾益腎兼行氣血，瘀去血生，標本兼治。崔元元等[26]整理苗建英教授對于DMOP患者多年的治療經驗，得出其從脾腎論治的特點，同時重視蟲類及藤類藥物的使用，取其補益肝腎、破血消癥之效。由各醫家的經驗治療可得出DMOP治法的關鍵在于滋陰，尤治肝腎之陰，肝藏血，腎藏精，乙癸同源，精血相互滋生，使骨生化有源，同時兼顧化瘀，瘀去則新血生，充養骨絡，助新骨生。

2 實驗研究

2.1 單藥研究

侯偉等[27]以高中低3種劑量的刺芒柄花素對DMOP小鼠進行干預，結果示高劑量組骨鈣素及性激素水平改善最優，與正常未造模小鼠接近，通過降低維生素D限速酶CYP24A1的表達可能是其機制，從而對骨質疏松起治療作用。王澤鳳等[28]研究示紅景天苷可以激活Fox01/β-catenin通路從而實現對DOP大鼠氧化應激的改善，使疾病緩解。曹語珈等[29]研究出多花黃精多糖能降低2型糖尿病合并骨質疏松(type 2 diabetes mellitus and osteoporosis，T2DMOP)的斑馬魚的血糖，促進成骨細胞分化，加快骨重建。

2.2 藥對研究

趙元等[30]通過網絡藥理學的方法分析山藥-黃芪藥對2型糖尿病性骨質疏松(type 2 diabetic osteoporosis，T2DOP)的作用，篩選出其最可能的作用通路為PI3K-Akt信號通路、鈣信號通路及雌激素信號通路。戴璇等[31]就馬錢苷與黃連素藥對對DM小鼠骨代謝的研究，發現其通過抑制骨吸收活性起到改善骨質量的作用，其作用機制可能與AGEs/RAGE/NF·κB信號通路有關。

2.3 復方研究

孫勤國等[32]用滋陰補腎方治療去卵巢DMOP大鼠，發現其機制可能是通過抑制NF-κB炎癥通路，同時激活Wnt/βcatenin信號通路來產生作用。王雅婷等[33]研究認為葛根芩連湯通過調高BMP-2/Smad通路，對于DOP大鼠具有降糖、減輕胰島素抵抗以及增加骨密度、鈣含量的作用。羅蒙等[34]研究去卵巢DMOP大鼠運用滋陰補腎方可減輕糖尿病癥狀，增強胰島分泌功能，并改善其骨代謝。許騰飛等[35]發現參芪復方能抑制DOP大鼠TNF-α、IL-6的表達，增加GLP-1、IGF-1的表達，從而使大鼠骨密度得以提高。越來越多醫家加入中醫藥防治糖尿病合并骨質疏松的機制研究中，因其多成分、多途徑、多靶點的優勢。但研究通路較為局限及重復，相關綜述及網絡藥理學分析較少，鮮少見藥對類研究。

3 臨床研究

3.1 辨證療效研究

蘇風兵[36]通過觀察72例DOP患者，試驗組通過辨證論治運用不同的方藥治療，結果證實傳統西醫治療上加中醫辨證論治能顯著改善DOP患者的療效及預后。劉弘毅等[37]通過對100例2型糖尿病合并骨質疏松患者辨證論治后，結果示觀察組大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌均較對照組改善，最終可以達到降糖、增加骨密度骨的作用。由此可證明通過辨證論治特異性地治療患者較現代醫學非特異性治療的療效更加顯著，上述研究運用中藥調節腸道菌群，考慮大腸為傳導之官，傳化糟粕，肺與大腸相表里，傳導功能通達有助于肺氣宣降，肺主水，通調水道，調節全身水液的輸布，滋養臟腑及骨絡，使消渴得陰改善，而骨有所養，故能治療DMOP。

3.2 單證療效研究

陳郭勛等[38]研究觀察氣滯血瘀型DOP患者各50例，試驗組加用身痛逐瘀湯，療效較對照組顯著，能有效提高患者BMD及血鈣、血磷水平，緩解臨床癥狀。肖雪云等[39]研究觀察DOP患者試驗組103例和對照組86例，治療組加用益腎活血方，結果顯示明顯改善試驗組DOP患者臨床癥狀并有助于降低FBG及HbA1c水平，同時增加骨密度。趙進東等[40]通過收集193例腎虛血瘀型T2DMOP患者的中藥處方，得出基于“通則不痛”“榮則不痛”，以甘味為主、寒溫并用的補腎健脾活血類中藥治療，加上補瀉兼顧，標本兼治的用藥規律。房其軍等[41]對55例DOP患者，在基礎治療上治療組加用補腎活血方，研究結果示補腎活血方有效緩解DOP患者的疼痛，增加骨密度，改善骨代謝，且無明顯肝損作用。汪四海等[42]觀察72例脾腎兩虛夾瘀證T2DOP患者，治療組加用復方補腎健脾活血顆粒，結果示其療效顯著，能緩解疼痛癥狀，改善骨代謝水平，增加骨密度，抗氧化應激。趙嘉晶等[43]觀察80例腎虛血瘀型DOP患者，治療組加用補腎通絡方，結果示補腎通絡方減少尿鈣的排出，增加了骨密度，調節血液流變學。

基于網絡藥理學[44]對近年來各家對于DMOP組方規律進行分析，發現補益藥及活血藥常被選用，其中淫羊藿、黃芪、熟地黃、骨碎補、杜仲、當歸、山藥、牛膝、補骨脂、山茱萸運用頻次最高。

4 針灸、推拿等中醫療法研究

劉婷[45]通過足少陽經分時電針干預DM大鼠結果示治療組血糖下降，同時增加其對胰島素的敏感性，雖然對骨密度影響不顯著，但可能對骨鈣素有影響，有待進一步研究驗證。程斌等[46]研究發現針刺夾脊穴可以促進骨鈣素表達，抑制破骨細胞組織蛋白酶K的表達，通過調節骨代謝從而有效改善糖尿病大鼠骨質流失。張柱基等[47]研究80例T2DM合并OP的患者，試驗組加用牛萸散穴位貼敷治療，結果示較單純常規治療患者癥狀改善更明顯、骨量更高、ALP更低。聶焱等[48]研究發現溫和灸脾俞穴和腎俞穴，其治療DOP的作用機制可能與調控骨保護素的表達有關。彭冉東等[49]研究發現運用八段錦功能鍛煉可以降低絕經后T2DMOP患者的血糖水平，增加骨密度。唐宏志等[50]運用溫針聯合玉液湯治療DMOP，發現其調節糖脂代謝，增加骨密度。

5 總結與展望

由于全球加速老齡化以及人們日益增長的生活質量，糖尿病患者占比逐年增高，糖尿病并發癥更是威脅人們生活質量的罪魁禍首，因此DMOP也越來越受到醫學界的關注。骨質疏松是危害老年人健康的危險因素之一，尤其是骨折。中醫的整體觀念及辨證論治讓中醫藥治療具有綜合性、個體選擇性等特點，并且中醫治療價格適中、不良反應小等特點讓患者依從性增高。目前已有大量臨床及實驗研究[27-50]證明中醫治療對DMOP的療效，但中醫治療DMOP仍有許多未涉及的研究領域，如病因病機方面各家眾說紛紜，沒有一個統一的說法，并且相關大家臨床經驗文章少見；在疾病的辨證分型方面未達成權威的統一，而有關辨證分型的研究目前尚缺乏；在臨床試驗方面僅僅局限于某些最常見的骨代謝指標及骨密度，鮮少有人探究一些更新的指標以及更深入的分子、通路，并且許多試驗臨床樣本不夠多；在機制研究方面，近幾年研究的通道及通路下蛋白多不具有創新性，相關藥對類研究缺乏；而在針灸、推拿、敷貼、導引術等中醫療法方面的相關研究證明其確有療效，但相關研究少見，其機制更是有待進一步探究。除了以上治療，中醫注重調暢情志，《靈樞》本神篇提到：“恐懼不解則傷精，精傷則骨酸痿厥”，并且恐則傷腎，情志療法治療此疾病等待進一步探索。并且目前還未有一個權威且系統的診治指南可完整地論述糖尿病引起骨質疏松的具體機制，以及如何從DMOP中鑒別出DOP。

對于未來研究的展望：①擴大樣本量、多地合作、全面系統地進行一次大數據收集，總結出一個共識性高的指南，用于指導臨床；②臨床實驗探索更多新指標及更深層次的細胞、分子、通路研究，擴大樣本，使實驗說服力更強；③動物實驗探尋一些新的通路或者尋找新的下游通路蛋白，藥物乃至復方的機制有待進一步挖掘；④中醫療法方面希望越來越多的人加入到研究梯隊，明確其機制及療效；⑤中醫情志療法有待研究。

隨著人們對DMOP的關注度逐漸上升，相信日后將會有越來越多的人投入到這個疾病的研究，患者的依從性也會越來越好，此疾病的診療機制也會得到完善，而中醫在治療此類疾病方面的優勢也會逐漸凸顯。