基于fMRI針刺治療腦卒中后失語的研究進展

鄧穎

腦卒中是一種急性腦血管疾病，主要表現為腦缺血或腦出血性損傷。我國總體腦卒中發病率較高，且增速較快，對患者的生命健康造成嚴重的負面影響[1]。腦卒中患者往往遺留多種功能障礙，如：偏癱、心理障礙、認知下降、吞咽困難、失語等。其中腦卒中后失語(post-stroke aphasia，PSA)的發病率為30%[2]，PSA不利于患者日常表達和人際交流，會削弱患者的自我效能，增加抑郁焦慮風險，為后期康復帶來不利影響[3-4]。研究人員長期致力于通過研究尋找到有效治療PSA的方法，緩解這一高發疾病。

1 腦卒中后失語的治療方法

語言康復訓練被認為是促進PSA患者語言功能康復的重要治療方式，并被納入PSA的診療指南。但是語言康復訓練內容較為單一，且費用昂貴，僅用一種療法，往往效果較為局限，進展緩慢。所以亟待豐富PSA的治療方式，提高治療效果[5-6]。針灸是我國傳統醫學中最重要的瑰寶，在很多文獻中被證明可以通過調節神經來影響中樞[7]，從而調節疾病的偏態，達到治療疾病的目的。針刺治療PSA憑借其安全、價格低廉、有效等優勢，得到國內外認可。在很多國家，針刺被納入PSA的替代療法[8]。金賀[9]的研究發現，腦卒中導致了患側及健側大腦半球大尺度功能網絡的拓撲結構受損，小世界效應減低。針刺干預即刻腦效應促進了網絡小世界屬性的恢復，對腦卒中患者的功能網絡具有調節作用，可以重塑腦網絡拓撲結構。有研究表明[10]，針刺可以通過刺激特定穴位，增加大腦語言功能區的血供，從而起到治療PSA的作用。針刺是一種“簡、便、廉、效”的治療方法，治療PSA療效顯著，但是想進一步推廣應用針刺，我們不僅需要總結針刺的中醫心得經驗，也需要進行可重復的規范化的客觀評價，這對針刺在全世界進一步推廣應用至關重要。

2 腦卒中后失語的評價方法

2.1 神經語言學量表 神經語言學量表被認為是一種客觀，可重復的評價手段，一直應用于PSA的研究。PSA常用的量表有：西部失語成套測驗(WAB)、波士頓診斷性失語癥檢查法(BDAE)、漢語失語成套測驗(ABC)和漢語標準失語癥檢查表(CRRCAE)。神經語言學量表在失語癥的診斷、分級、康復評價等方面具有重要意義，但是量表難以對PSA損傷及恢復的腦機制進行準確的測量和描述。現代醫學可視化技術，如功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、正電子發射斷層掃描成像(PET)等為我們客觀描述針刺治療PSA的腦機制提供了現代化的方法。

2.2 功能核磁共振 人腦中的神經元活動是腦部活動的基礎，神經元活動與周圍腦血流水平相關。當神經元活動開始時，腦區中會流入動脈血液，此時采用核磁共振圖像采集，就會發現該腦區出現高信號，這種高信號提示了腦區的腦功能活動，并具有相關性。這種神經活動和血流改變的緊密關聯就是fMRI的成像基礎。fMRI是一種可以動態檢查、可重復且非侵入性的檢查方式，具有客觀、無輻射、高時間分辨率的優點，彌補了語言量表主觀性強的不足[11]。針刺治療PSA效果顯著，針刺具有刺激大腦神經活動及增加特定腦區血供的作用，故常用fMRI研究針刺的機制。

3 fMRI在腦卒中后失語中的應用

fMRI分為兩種模式，靜息態fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)和任務態fMRI。rs-fMRI是指患者在安靜狀態下，大腦內部自發的BOLD信號調節。任務態fMRI是指患者在接受研究者設定的特定任務后進行的功能核磁。由于腦卒中患者不容易配合研究人員完成特定任務，且執行任務會增加實驗的干擾，故很多腦卒中的研究采用rs-fMRI進行試驗設計。目前rs-fMRI主要應用于靜息態網絡評估，廣泛應用于視覺、聽覺、思維情緒等高級認知方面的研究。例如阿爾茨海默病就是目前應用較成熟的疾病之一。

rs-fMRI的分析方法有很多種，低頻波動的振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)都是研究局部腦活動的方法。ALFF法是基于每個體素的血氧水平依賴性所得出的信號強度進行研究，反映神經元的自發活動。ALFF值增高提示信號強度和神經元自發活動增強，ALFF值降低則相反。ReHo[12]是臧玉峰提出的，以肯德爾和諧系數(KCC)為指標，檢測一個團塊內時間序列變化的一致性的方法。同步間接反映大腦的局部神經元的活動，ReHo值增高，表明局部腦區中神經元活動更加一致，活動趨于同步，降低則相反。功能連接分析法(FC)是研究腦區間模式的方法，對功能磁共振影像上兩個體素或由腦區之間的時間序列做出相關性分析，常被用來描述靜息態下大腦不同區域之間相關性，以此進一步探究腦網絡科學。

3.1 在腦卒中后語言功能損傷機制中的應用

語言功能受損不是單一語言皮層神經中樞受損，而是優勢半球的多個腦區共同作用的結果。歷史上關于語言功能的腦區有如下的認知過程，傳統的理論認為，語言中樞在額中回后下部的皮層(Broca區) 和顳上回和顳中回后部的皮層(Wernicke區)，解剖學上的梗死部位決定失語癥類型。但是神經影像技術的出現修改了認知。Dronkers等人[13]提出，PSA的類型和經典語言區解剖定位并不完全相符。國內研究者[14]也驗證了這一說法，同時指出，語言功能不僅有經典的語言區參與，其他腦區也參與了語言過程。Jingling Chang等人[15]發現，腦卒中后運動性失語的腦損傷區域與經典的運動言語中心并不完全一致，認知語言的形成可能與皮層- 皮層下功能網絡有關。針刺有助于治療腦卒中后的運動性失語，刺激通里穴可以誘導腦卒中后運動性失語癥患者大腦中與語言相關的各個區域的活動，這可能對PSA的恢復具有有益的影響。

目前PSA的損傷機制及恢復機制仍不明確。研究表明[16]，失語癥的損傷機制可能與語言相關的皮質或皮質下纖維結構損傷有關。皮質下的灰質和白質結構參與了語言過程。弓狀束是人腦通訊網絡的核心神經纖維束，與語言關系密切，它是連接Broca區和Wernicke區的重要白質纖維束，弓狀束受損會引起多種語言問題[17]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以反映腦白質纖維完整性，常用來評估腦白質損傷及恢復情況。楊爍慧等人[18]使用DTI評估針刺改善腦卒中后腦白質缺血情況，結果發現針刺有利于改善腦白質缺血，并對其進行重構，可以修復受損的弓狀束，從而改善腦卒中患者癥狀。

3.2 在腦卒中后語言功能恢復中的應用 PSA的恢復機制有病灶周圍區域神經網絡的功能重組、右腦半球代償理論、鏡像神經元補充理論、胼胝體去抑制作用等[19]假說，但是這些恢復機制目前并未確定。有研究發現[20]，PSA的恢復機制和病灶周圍區域神經網絡功能重組有關。Zhu等人[21]納入左半球損傷的PSA，采用針刺方案干預，采集患者rs-fMRI及CRRCAE量表數據，并采用基于獨立成分分析功能連接分析，發現所有PSA患者的左額頂網絡均有明顯改變，患者的左額頂網絡和內側額葉皮質、額中回、額下回連接減少，提示理解能力的下降與左額頂網絡內在連接的減少有關，腦損傷改變腦區間的功能連接，異常的功能連接模式可能為導致語言功能障礙內在機制。而針刺可以改善左側的腦區的功能連接，恢復正常的功能連接模式，從而恢復語言功能。張斌龍[22]基于雙流語言模型網絡研究PSA的語言損傷機制與“益髓醒神”針刺的效果，針刺治療前后進行rs-fMRI和高分辨率結構成像(3D-T1)掃描，同時用量表評估語言恢復情況，治療前PSA患者語言功能受損，雙流模型網絡內連接增強，與對側腦區的連接減弱，腦功能全局網絡效率下降，“益髓醒神”針刺治療后患者語言功能改善，說明針刺可以降低PSA患者雙流模型網絡內連接，增加腦功能的連接和效率，這可能是針刺治療PSA的作用機制。

目前爭議[23]最大的就是右側語言鏡像區激活在語言功能恢復中的作用。有研究[24]認為右側半球鏡像區的激活強度有利語言功能恢復，是一種有效的代償機制。呂天麗等[25]發現，PSA恢復期患者予以針刺干預，并在針刺前、針刺1個月、2個月進行語言量表及rs-fMRI采集。結果發現，針刺1個月后語言改善效果變化幅度最大，fMRI數據結果和語言量表評價結果呈現一致性。右側感興趣區BOLD平均信號、腦區間功能連接均增強，左側區域無明顯變化。提示右側語言鏡像區代償性參與語言恢復過程，針刺有效。但是，該試驗存在局限性，該試驗的研究對象僅有1人。李曉琳[26]采用“形神合一”理論指導，納入以漢語為母語的PSA患者和健康人兩組，采用DTI和rs-fMRI評價，DTI使用AFQ分析，rs-fMRI使用腦功能網絡連接和圖論分析。研究結果發現基于纖維自動量化技術的白質微觀結構分析表明，PSA患者左側腦區的各向異性分數降低。腦網絡功能連接分析表明PSA的腦網絡之間的連接下降。該研究將PSA患者分為治療組和對照組，治療組采用益髓醒神針刺，對照組采用非經非穴針刺，兩組均同時加用語言康復治療。用CRRCAE量表評價語言功能，用神經影像學分析療效機制。研究結果發現基于纖維自動量化技術的腦白質微觀結構分析表明，針刺治療后，左側、右側腦區的各向異性分數均升高，和語言恢復情況正相關。該試驗發現針刺可以促進損傷的腦白質纖維束恢復，這可能是PSA患者語言恢復的機制。在腦功能連接方面針刺可促進各腦區腦功能連接，并提升語言相關腦網絡的傳輸效率，也間接反映了左側腦損傷，右側進行代償的機制。

皮層損傷為主的PSA患者的語言功能損傷由多個腦區協同異常的結果，損傷機制包括相關腦區與傳統語言功能區之間功能連接度的降低、語言區局部一致性降低以及語言相關腦區之間的功能連接度降低。代償機制包括優勢半球同側腦區功能重組以及優勢半球對側腦區遠隔代償為主，這也是語言功能區損傷患者仍具有一定語言功能的原因之一。針刺不僅可以增加語言相關腦區的功能連接，還可以改善PSA患者腦白質微觀結構缺血損傷，有利于腦卒中后缺血腦白質的重構，從而改善患者語言功能。

樊瑞文[27]應用多模態神經影像技術對以漢語為母語的PSA患者腦損傷結構、功能特征進行探索，開展以漢語為基礎的PSA患者的神經損傷機制研究。該試驗從全腦功能網絡和結構網絡以及無病損發生的右腦結構變化的特點，探討了漢語PSA損傷機制。研究發現全腦功能網絡連接模式的改變為左右半球間功能連接程度減弱，右側半球語言相關網絡顯著增強。結構網絡連接模式的改變為皮層與皮層下聯系顯著加強。同時對復雜網絡指標進行統計后發現，PSA全腦的連接效率降低。該研究和目前的研究結果保持一致。目前關于左右半球功能連接減弱，而右側半球語言網絡增強的機制并未查明，目前主要是兩種假說解釋，一種假說認為右側半球語言網絡增強有利于語言功能的恢復，而另一種假說則認為不利于語言功能恢復。作者為了明確右腦活動增強的結構基礎，在此基礎上，加入了試驗探討右腦半球的損傷機制。通過損傷病灶基于體素病灶癥狀的圖像分析研究右腦結構特征發現，與右腦語言功能網絡顯著增強相呼應的是，在病灶僅限于左腦的患者中，右腦灰質和白質均受損，表明右腦的增強可能為左側損傷失抑制增強表現。繼續對比語言功能恢復前后右腦結構和功能的變化，發現隨著對PSA患者的治療，語言功能提高，右側功能網絡較治療前下降，提示右腦功能提高是左側損傷后的失抑制作用。

Price C J等人[28]發現右側語言鏡像區的激活對語言功能恢復不利。當左側語言區功能受到損害，會導致胼胝體產生抑制作用，而并非右側半球鏡像區的激活大腦半球代償。Perani等人[29]發現腦卒中后右側語言鏡像區激活，經治療后降低了右側區域的激活，改善了語言功能，說明右側激活是一種受損的表現，不利于語言功能。尹昱等[30]采用針刺結合言語訓練對PSA進行rs-fMRI研究，對照組采用常規治療，針刺組選用“太沖、關沖、中沖、神門”穴進行針刺。治療前后采用量表評定，并采用ReHo法分析兩組患者的rs-fMRI影像學資料，結果發現針刺有利于語言功能恢復，增強左側相關腦區激活，降低右側相關腦區激活，提示針刺可通過調節患者左右腦激活狀態改善語言功能。

朱丹[31]的研究發現，以健康被試為研究對象，采用語言任務和電針“通里、懸鐘”相結合的方法，通過功能連接法觀察針刺對語言產生過程的影響，結果顯示與單純語言任務組相比，針刺不是激活現有語言任務中的相關腦區，而是通過增強與語言相關腦區的功能連接而產生效應。反映了“通里、懸鐘”可以作為治療中風后失語的有效穴位。此外，該研究還以PSA患者為研究對象，以健康人為對照，在基礎治療方案上加用語言康復和針刺，并用語言學、功能核磁進行評價，采用局部一致性、獨立成分分析和圖論分析方法，縱向觀察針刺干預后患者靜息狀態下的變化，研究發現，PSA患者大腦雙側殼核局部一致性和相關腦區功能連接度均降低，針刺治療后患者語言表達能力改善，且雙側殼核局部一致性增高，多個腦區被激活。對漢字的處理以左半球顯著激活為主，而且針刺影響多在左半球，右半球的影響較為有限。Rosen等[32]的研究和此研究觀點一致，都發現語言區的功能恢復主要集中在左半球，和右半球無關。

還有的研究認為，語言區的激活根據疾病的進展而改變。Price C J[33]采用組塊設計方案，基于fMRI技術研究腦卒中后運動性失語的語言功能恢復機制，發現失語后右側鏡像區及左半球未受累語言區均參與語言功能恢復的過程，近期以右側半球為主，遠期以左側半球發揮更重要的作用。

4 小結

語言作為人類獨有的高級認知功能的體現，它的形成是多種腦區合作的結果，語言理解具有高時間動態屬性，且語言為人類獨具有的能力，無法在動物上建模，故一直是研究的難點[34]。單一的語言學量表、影像學、神經電生理均無法全面的評估和探索語言功能及腦損傷機制。我們未來需要結合更多的方法，更全面，多模態科學的探索。目前很多研究質量良莠不齊，大多試驗并未設置空白對照、安慰劑對照組，普遍存在樣本量過小等問題，未來需要增加對照組，擴大樣本量，增加多中心隨機對照試驗，增加隨訪，結合中醫特色治療進行長期動態觀察，以期獲得更加科學有效的證據。fMRI數據的分析方法較多，各種研究采用的分析方法不同，故得出來的結果也有所差異，未來可以統一數據分析方法，增加可信度。fMRI無法從時間維度精確追蹤語言理解的發生過程，未來的研究可以結合高時間分辨率的EEG、MEG等多模態探索針刺的機制。

此文獻綜述僅總結了針對PSA康復的神經機制研究運用一種神經成像手段對觀察到的現象進行描述，比較單一，未來研究可以多種影像學手段相結合，結合神經電生理、人工智能等方法一起研究PSA康復的神經機制。