脾胃培源方治療慢性萎縮性胃炎脾胃虛弱證患者療效及對胃黏膜三葉因子2、核因子-κB表達的影響

裴蓓 ，劉云 ，宋標 ，梅語 ，鄭艷敏 ，李學軍

1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230000；2.安徽中醫藥大學第二附屬醫院，安徽 合肥 230000；3.中國科學院合肥物質科學研究院，安徽 合肥 230000

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是因胃黏膜上皮反復遭受損害所導致的固有腺體減少，黏膜萎縮，可能伴有腸腺化生和假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病，以病理診斷為“金標準”[1]。CAG發病率較高，隨著病情進展有癌變可能。其中，腸上皮化生和/或異型增生被稱為癌前病變，是慢性胃炎演變成胃癌的重要環節。因此，早期診斷和及時治療是阻止CAG進展、降低胃癌發生率的關鍵。脾胃培源方是安徽省名中醫李學軍教授在首屆全國名老中醫馬駿教授的指導下，結合多年臨床實踐總結的經驗方，是安徽中醫藥大學第二附屬醫院特色院內制劑之一。前期研究表明，脾胃培源方具有良好的防治CAG作用[2-3]。本研究采用脾胃培源方治療CAG脾胃虛弱證，觀察其臨床療效，并探討其作用機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月－2021年6月安徽中醫藥大學第二附屬醫院CAG脾胃虛弱證患者132例，采用隨機數字表法分為治療組65例和對照組67例。治療過程中因患者自行退出，治療組脫落3例、對照組脫落5例。對照組62例，其中男32例、女30例，平均年齡（59.31±7.88）歲；治療組62例，其中男29例、女33例，平均年齡（60.15±8.06）歲。2組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經安徽中醫藥大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準（2019zj20）。

1.2 西醫診斷標準

依據《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見（2017年）》[1]，并經內鏡檢查及病理確診。

1.3 中醫辨證標準

參照《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見（2009，深圳）》[4]制定脾胃虛弱證辨證標準。主癥：胃脘脹滿或隱痛，胃部喜按或喜暖；次癥：食少納呆，大便稀溏，倦怠乏力，氣短懶言，食后脘悶；舌脈：舌質淡，脈細弱。主癥必備并具次癥2項以上即可明確辨證。

1.4 病例篩選標準

1.4.1 納入標準

①年齡18～70歲；②符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；③近期未使用抑酸藥、抗生素等相關藥物治療；④自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4.2 排除標準

①合并消化性潰瘍、惡性腫瘤或病理診斷疑有惡變者；②合并嚴重心、肺、造血系統等原發性疾病者；③法律規定的殘疾者（盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙）；④妊娠期、哺乳期婦女。

1.4.3 脫落標準

①治療過程中出現嚴重不良反應者；②自行退出或未完成整個療程者。

1.4.4 剔除標準

①基本資料不全者；②未按治療方案用藥者。

1.5 治療方法

治療組予脾胃培源方顆粒（含白術20 g、炙黃芪18 g、石斛15 g、白芍10 g、香附10 g、劉寄奴6 g，安徽中醫藥大學第二附屬醫院制劑室制備，批號1071341），每日1劑，開水400 mL溶解，分早晚2次溫服。對照組予葉酸片（常州制藥廠有限公司，批號21041511，5 mg/片），每次1片，每日3次，口服。2組均連續治療24周。囑患者治療期間節飲食、暢情志、戒煙酒、忌生冷。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫癥狀評分

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]和《脾胃病癥狀量化標準專家共識意見（2017）》[6]，于治療前后對2組患者進行中醫癥狀評分，按癥狀的無、輕、中、重度分為4個等級，主癥（胃脘脹滿、胃脘痛）分別計0、2、4、6分，次癥（大便不爽、食少納呆、神疲乏力、氣短懶言）分別計0、1、2、3分。評分越高表明癥狀越重。

1.6.2 胃鏡及病理評分

于治療前后對2組進行胃鏡及病理評分。參照《中國慢性胃炎共識意見精簡版（2017年，上海）》[7]和《慢性胃炎的內鏡分型分級標準及治療的試行意見》[8]，將胃鏡所見的黏膜色澤、黏膜隆起、血管透見度和黏膜質地按無、輕、中、重度，分別計0、1、2、3分。病理評分：萎縮、腸上皮化生作為主要病理表現，慢性炎癥和活動性作為次要病理表現，按無、輕、中、重度，分別計0、1、2、3分。通過胃鏡觀察并記錄患者治療前后同一部位的胃鏡病理表現。

1.6.3 實驗室指標檢測

于治療前后采用ELISA檢測2組患者血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、胃泌素-17（G-17）及胃黏膜三葉因子2（TFF2）、核因子-κB（NF-κB）水平。嚴格按照試劑盒（PGⅠ、PGⅡ、G-17，芬蘭Biohit公司，批號分別為14PA1805、12PB1805、16GC1812；TFF2、NF-κB，武漢華聯科公司，批號分別為181118、181120）說明書進行操作。

1.6.4 安全性評價

觀察2組患者研究過程中可能出現的不良反應，并于治療前后檢測2組患者肝功能（天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶）、腎功能（血肌酐、尿素氮、血尿酸）及血常規、尿常規、糞常規。

1.7 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]制定療效標準。治愈：臨床癥狀、體征消失，胃鏡復查黏膜慢性炎癥明顯好轉，病理組織學證實腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生恢復正?；蛳Аｏ@效：臨床主要癥狀、體征消失，胃鏡復查黏膜慢性炎癥好轉，病理組織學證實腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生恢復正?；驕p輕2個級度。有效：臨床主要癥狀、體征明顯減輕，胃鏡復查黏膜病變范圍縮小1/2以上，病理組織學證實慢性炎癥減輕1個級度，腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生減輕。無效：未達到上述標準或惡化者?？傆行剩?）=（治愈例數+顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

治療組總有效率為88.71%（55/62），對照組為72.58%（45/62），治療組療效明顯優于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 2組CAG脾胃虛弱證患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 2組治療前后中醫癥狀評分比較

與本組治療前比較，2組治療后各項中醫癥狀評分均下降（P<0.05）；2組治療后比較，治療組中醫癥狀評分（除大便不爽評分外）均低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后中醫癥狀評分比較（±s，分）

表2 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后中醫癥狀評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組治療組時間治療前治療后治療前治療后例數62 62 62 62胃脘脹滿4.39±1.53 2.35±1.38*4.45±1.47 1.23±1.32*#胃脘痛4.13±1.53 2.39±1.25*4.07±1.49 1.03±1.34*#大便不爽1.82±0.64 1.03±0.65*1.81±0.67 0.84±0.58*食少納呆1.84±0.58 1.16±0.37*1.89±0.70 0.97±0.60*#神疲乏力2.13±0.53 1.27±0.52*2.08±0.75 0.92±0.55*#氣短懶言2.05±0.46 1.37±0.49*2.02±0.71 0.98±0.67*#

2.3 2組治療前后胃鏡評分比較

與本組治療前比較，2組治療后各項胃鏡評分均下降（P<0.05）；2組治療后比較，治療組胃鏡黏膜色澤評分、黏膜質地評分均低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后胃鏡評分比較（±s，分）

表3 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后胃鏡評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組治療組時間治療前治療后治療前治療后例數62 62 62 62黏膜色澤2.21±0.36 1.90±0.31*2.18±0.36 1.64±0.28*#黏膜隆起1.10±0.25 0.92±0.23*1.08±0.75 0.81±0.67*血管透見度1.19±0.29 1.05±0.26*1.23±0.76 0.92±0.55*黏膜質地2.07±0.53 1.81±0.48*2.05±0.76 0.69±0.64*#

2.4 2組治療前后病理評分比較

與本組治療前比較，2組各項病理評分均明顯下降（P<0.05）；2組治療后比較，治療組各項病理評分均低于對照組（P<0.05）。見表4。

表4 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后病理評分比較（±s，分）

表4 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后病理評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組治療組時間治療前治療后治療前治療后例數62 62 62 62萎縮3.71±0.46 2.32±0.47*3.77±0.61 1.63±0.81*#腸上皮化生2.58±0.67 1.37±0.55*2.53±1.04 1.03±0.65*#慢性炎癥反應2.24±0.50 1.13±0.34*2.29±0.66 0.87±0.69*#活動性2.16±0.37 0.87±0.64*2.08±0.64 0.64±0.60*#

2.5 2組治療前后血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ及胃泌素-17水平比較

與本組治療前比較，2組治療后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平明顯升高（P<0.05）；2組治療后比較，治療組上述指標改善優于對照組（P<0.05）。見表5。

表5 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較（±s）

表5 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組治療組時間治療前治療后治療前治療后例數62 62 62 62 PGI/（μg/L）55.33± 6.09 92.49±10.04*55.09± 5.68 105.04± 8.86*#PGⅡ/（μg/L）8.40±0.85 10.82±1.02*8.33±0.83 11.18±1.11*G-17/（pmol/L）8.81±0.79 10.45±1.12*8.90±0.76 12.63±1.21*#

2.6 2組治療前后胃黏膜三葉因子2、核因子-κB水平比較

與本組治療前比較，2組治療后胃黏膜TFF2、NF-κB水平均降低（P<0.05）；2組治療后比較，治療組胃黏膜TFF2、NF-κB水平均低于對照組（P<0.05）。見表6。

表6 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后胃黏膜TFF2、NF-κB水平比較（±s，μg/L）

表6 2組CAG脾胃虛弱證患者治療前后胃黏膜TFF2、NF-κB水平比較（±s，μg/L）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

組別對照組治療組時間治療前治療后治療前治療后例數62 62 62 62 TFF2 58.09±8.91 36.76±5.91*57.36±9.67 25.26±3.83*#NF-κB 53.63±8.16 35.65±5.69*53.84±8.47 22.47±4.14*#

2.7 2組不良反應比較

2組治療過程中均未見明顯不良反應，治療后肝、腎功能及血常規、尿常規、糞常規均未見明顯異常。

3 討論

CAG與幽門螺桿菌感染、精神心理、飲食、遺傳、藥物等因素相關，在多種因素長期作用下，損傷胃黏膜，進而導致黏膜萎縮、腸上皮化生等病變[9]。根據CAG反復發作的非特異性消化不良的癥狀，可將其歸屬于中醫學“痞滿”“胃痛”“嘈雜”“吐酸”等范疇。目前西醫治療CAG以對癥治療為主，缺乏特效藥物，且難以從根本上緩解癥狀，改善胃黏膜的病變[10]。研究表明，中醫藥在改善癥狀、延緩病情進展等方面具有獨特優勢[11-12]，不僅可改善臨床癥狀，在修復胃黏膜、延緩甚至逆轉CAG、抑制癌基因表達等方面也有顯著療效[13]。

中醫學認為，本病病位主要在胃，與脾、腎關系密切。其發生發展與外邪侵襲、飲食不節、情志失調、脾胃素虛等因素有關，在多種因素長期影響下，脾胃虛弱，納運失司，導致氣血生化乏源，氣機升降失調，氣滯、血瘀、痰濕等病理因素出現，進一步妨礙脾胃氣機，本虛和邪實夾雜，日久臟腑功能失常，逐漸誘發并加重本病。CAG主要分為肝胃氣滯證、肝胃郁熱證、脾胃虛弱證、脾胃濕熱證、胃陰不足證、胃絡瘀血證6種證型[1]，由于病情纏綿，多虛實夾雜，但總以脾胃虛弱證為基礎。脾胃培源方中炙黃芪、白術合用，以溫中健脾、補中益氣；白芍、香附養血柔肝、和胃止痛；石斛益氣養陰；劉寄奴為引經藥，入脾經，健脾醒脾、破血通經。全方健脾與溫中并行，攻補兼施，共奏益氣健脾、溫中和胃、理氣活血之功。該方對阻止疾病進展、預防胃癌發生均具有良好效果[2-3]。本研究表明，脾胃培源方可有效改善患者的臨床癥狀及胃黏膜的病理變化，提高其生活質量。

胃蛋白酶原（PG）是胃黏膜主細胞分泌的一種胃蛋白酶前體，在胃中可轉化為活性胃蛋白酶。根據其生物特性可分成PGⅠ、PGⅡ2個亞型。PGⅠ主要由胃底腺的主細胞分泌，PGⅡ由整個胃和十二指腸的細胞分泌[14]。當胃黏膜萎縮時，胃體腺和胃底腺的數量減少，主細胞減少，導致胃黏膜功能受損，PGⅠ水平明顯下降，而PGⅡ水平保持穩定或略有升高[15-16]。G-17由胃G細胞分泌，可刺激鹽酸、膽汁和胰液分泌，G-17水平受飲食習慣、胃病灶部位、藥物、G細胞數量等多種因素影響，是反映胃竇分泌功能的敏感指標[17-18]。研究表明，CAG組和慢性胃炎組的PGⅠ、G-17水平較其他組均降低，且隨著胃黏膜萎縮程度加重，PGⅠ、G-17水平逐漸降低[19-20]。可見，PGⅠ、PGⅡ、G-17水平可反映胃黏膜萎縮程度[21]。

TFF2是已知的3種哺乳動物三葉肽之一[22]。三葉肽是由胃腸道黏膜分泌的小分子蛋白酶抗性蛋白，具有重要的細胞保護和恢復作用。在慢性淺表性胃炎和慢性萎縮性胃炎中，TFF2均呈高表達[23]。研究發現，TFF2不僅可通過促進胃黏膜糖蛋白的分泌發揮黏膜保護作用，還可通過促進黏膜上皮細胞向黏膜損傷部位移行發揮修復作用[24-25]。作為一種細胞保護因子，TFF2蛋白因胃黏膜損傷而被誘導[23]。NF-κB為多向調控的蛋白質因子，在正常胃黏膜、慢性萎縮性胃炎、胃癌中均為陽性表達，且逐漸增強[26]。NF-κB活化水平與炎癥程度呈正相關，能夠誘導IL-6、TNF-α等炎癥因子的生成，影響胃黏膜上皮細胞的分裂、增殖，促進CAG向腸上皮化生、異型增生甚至胃癌轉變[27]。

綜上所述，脾胃培源方能夠有效緩解CAG患者的臨床癥狀，改善胃黏膜的病理變化，調節血清PG水平，延緩疾病進展。其作用機制可能與調節血清TFF2、NF-κB水平有關。但本研究樣本量有限，有待今后進一步擴大樣本量，進行多中心臨床驗證，并通過開展分子實驗研究，探究其具體的藥理成分及作用機制。