升清降濁方聯合小劑量鹽酸米多君片治療帕金森病直立性低血壓合并臥位高血壓氣虛痰瘀證臨床研究

王倩，黃小波，張春燕，陳玉靜，王宏，劉妍，孫亞男

首都醫科大學宣武醫院，北京市中西醫結合老年疾病研究所，北京 100053

帕金森病（Parkison disease，PD）是一種常見的神經系統退行性疾病，主要以黑質多巴胺能神經元進行性退變和路易小體形成為主要病理變化。典型臨床表現包括震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀，以及睡眠障礙、嗅覺減退、自主神經功能障礙、認知障礙和精神障礙等非運動癥狀[1]。其中，自主神經功能障礙相關直立性低血壓（orthostatic hypotension，OH）是最常見的非運動癥狀之一，主要臨床表現為體位性頭暈、黑矇，疲乏，跌倒，暈厥等。據統計，約40%～60%PD患者存在OH[2-3]，其中近半數同時伴有臥位高血壓（supine hypertension，SH）[4-5]。SH一般無明顯癥狀，但可增加遠期心腦血管事件的發生風險，并可通過促進夜間尿鈉排出加重清晨OH[6]。

OH與SH同時存在可導致反復大幅度的血壓波動，由于二者具有相反的血流動力學，一方病情改善卻可致另一方加重，臨床治療矛盾。中醫學注重整體觀念，辨證論治，治療本病具有一定優勢。本團隊經前期臨床觀察及統計分析，認為本病基本病機為中氣升降失常，痰瘀內阻，清濁相干，治療需調整陰陽，燮理中氣升降，化痰祛瘀，升清降濁[7]。據此擬定院內協定方升清降濁方對PD-OH合并SH患者進行干預，觀察其臨床療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月－2022年3月首都醫科大學宣武醫院神經內科、中醫科門診及神經內科住院的PD-OH合并SH患者110例，采用隨機數字表法分為觀察組、對照組各55例。觀察組脫落3例，對照組脫落1例。觀察組男性30例，女性22例；年齡46～80歲，平均（64.27±10.61）歲；病程3～10.5年，平均（5.05±3.61）年。對照組男性33例，女性21例；年齡45～80歲，平均（65.97±10.88）歲；病程4～9年，平均（5.22±3.49）年。2組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經首都醫科大學宣武醫院倫理委員會批準（[2021]084）。

1.2 西醫診斷標準

PD診斷標準：依據《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》[8]臨床確診的PD或臨床很可能的PD。

OH診斷及分級標準：依據美國自主神經科學學會和美國神經病學會診斷標準[9]。從臥位轉為立位或頭高位傾斜至少60°時，3 min內收縮壓下降≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓下降≥10 mm Hg，伴或不伴有各種低灌注癥狀的臨床綜合征。依據美國自主神經科學學會和國家PD基金會分級標準進行分級[10]。1級：癥狀偶發/站立時間無限制和輕度OH（直立位收縮壓下降20～30 mm Hg）；2級：站立時間≥5 min（但非無限制）和直立位收縮壓下降>30 mm Hg或中度影響日常生活能力；3級：站立時間<5 min和直立位收縮壓下降>30 mm Hg或嚴重影響日常生活能力；4級：站立時間<1 min和直立位收縮壓下降>30 mm Hg或無行為能力。

SH診斷標準及分級標準：參照美國自主神經學會和歐洲自主神經學會聯合會診斷標準[11]，仰臥位時收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg。參照文獻[11]進行分級。輕度：收縮壓140～159 mm Hg或舒張壓90～99 mm Hg；中度：收縮壓160～179 mm Hg或舒張壓100～109 mm Hg；重度：收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg。

1.3 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]、《中醫臨床診療術語·證候部分》[13]及本團隊前期研究基礎制定氣虛痰瘀證辨證標準。主癥：頭暈，暈厥，頭重如裹，乏力；次癥：自汗，氣短，多寐，咯痰；舌脈：舌質黯，舌體胖，苔白膩，脈沉滑。具備主癥≥2項且次癥≥2項，結合舌脈即可明確辨證。

1.4 納入標準

①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②年齡45～80歲；③OH分級為1～3級，SH分級為輕度；④意識清醒，能配合完成臨床治療及相關測評、檢查；⑤患者自愿參與臨床觀察并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①OH和/或SH由非神經源性原因所致，如心血管系統疾病、代謝性疾病、慢性消耗性疾病、血容量不足；②存在嚴重呼吸系統疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤、重癥感染；③存在焦慮、抑郁神經癥或精神疾病；④存在嚴重肢體活動障礙、語言障礙、視覺障礙、聽覺障礙，無法配合完成相關檢查；⑤存在藥物濫用、吸毒、嗜酒；⑥不能填寫服藥及血壓測量日記。

1.6 剔除及脫落標準

①不符合納入標準而誤納入者；②未按研究方案服藥者；③臨床觀察過程中自行中斷或退出者。

1.7 中止標準

臨床觀察過程發生嚴重不良反應或不良事件，不宜繼續治療者。

1.8 治療方案

觀察組予升清降濁方（藥物組成：炙黃芪30 g，黨參30 g，麩炒白術15 g，升麻6 g，柴胡6 g，陳皮12 g，枳實12 g，法半夏9 g，天麻9 g，三七塊12 g，石菖蒲15 g，酒萸肉20 g），每日l劑，100 mL/次，2次/d，口服，首都醫科大學宣武醫院中藥房制備；鹽酸米多君片（國藥集團川抗制藥有限公司，批號2020R003982），2.5 mg/次，晨起前、午餐后口服；中西藥間隔30 min以上服用。對照組予鹽酸米多君片，用法用量同觀察組。2組均連續治療8周。

2組均采用非藥物療法干預SH，包括日間避免仰臥位，睡前60～90 min限制飲水，睡前進食富含碳水化合物小食，睡眠抬高床頭約30°等。若在臨床觀察過程中SH進一步加重，且經評估需藥物治療，予氯沙坦鉀片（浙江華海藥業股份有限公司，批號2017R000102）50 mg/次，睡前口服。

1.9 觀察指標

1.9.1 臥立位血壓

取右側肱動脈測量血壓，測量時間為早餐2.5 h后，9－11 am。患者先仰臥位安靜休息8 min，右上臂與血壓計保持同一水平，袖帶下緣距肘橫紋2 cm，袖帶松緊以可放置兩指為準，測量起立前即刻的臥位血壓，然后患者起立，測量直立3 min時的立位血壓。

1.9.2 中醫證候評分

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]、《中醫臨床診療術語·證候部分》[13]、《中醫量化診斷》[14]及項目組前期研究基礎制定中醫證候評分標準。根據程度的無、輕、中、重，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分，舌脈分別計0、1、2、3分。各項得分之和為中醫證候積分，得分越高表明證候表現越嚴重。

1.9.3 直立性低血壓自評量表評分

直立性低血壓自評量表（OHQ）可反映患者OH癥狀及其對日常生活的影響[15]，包括OH癥狀評價量表（OHSA）和OH日常活動量表（OHDAS）兩部分。其中，OHSA共6項，OHDAS共4項，按癥狀輕重/影響程度每項計0～10分，總分100分，得分越高表明癥狀越重、對日常生活影響越大。

1.9.4 安全性評價指標

采用不良反應量表（TESS）[16]監測治療過程中出現的行為毒性、化驗異常、神經系統癥狀、自主神經癥狀、心血管系統癥狀及其他不良反應。

1.10 中醫療效標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]、《中醫病證診斷療效標準》[17]制定中醫療效標準。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫證候積分減少率≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，70%>中醫證候積分減少率≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫證候積分減少率<30%。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.11 統計學方法

采用SPSS23.0統計軟件進行分析。計量資料符合正態分布以±s表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用頻數（構成比）進行描述，組間比較采用卡方檢驗。所有統計檢驗均為雙側檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組中醫療效比較

觀察組總有效率為76.92%（40/52），對照組為46.30%（25/54），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組PD-OH合并SH患者中醫療效比較［例（%）］

2.2 2組治療前后臥立位血壓比較

與本組治療前比較，2組治療后立位收縮壓、舒張壓均明顯升高（P<0.05），觀察組治療后臥位收縮壓、舒張壓均無顯著波動（P>0.05），對照組治療后臥位收縮壓、舒張壓均明顯升高（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組立位收縮壓、舒張壓優于對照組（P<0.05）。2組臨床試驗期間均未加用氯沙坦鉀片。見表2。

表2 2組PD-OH合并SH患者治療前后臥立位血壓比較（±s，mm Hg）

表2 2組PD-OH合并SH患者治療前后臥立位血壓比較（±s，mm Hg）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05

血壓收縮壓舒張壓組別觀察組對照組觀察組對照組例數52 54 52 54治療前臥位146.26±10.81 143.16±10.67 90.42± 9.53 90.27± 9.38立位85.51±9.13 88.72±9.09 59.97±9.13 61.33±9.05治療后臥位149.53±10.22 153.72±11.86#93.92± 9.09 97.76± 9.25#立位118.61±10.54#*112.85±10.32#82.87± 9.45#*77.31± 9.33#

2.3 2組治療前后中醫證候積分比較

與本組治療前比較，2組治療后中醫證候積分均下降（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組中醫證候積分低于對照組（P<0.05）。觀察組治療前后中醫證候積分差值優于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 2組PD-OH合并SH患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

表3 2組PD-OH合并SH患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05；與對照組差值比較，△P<0.05

組別觀察組對照組例數52 54治療前31.37±6.27 30.54±6.03治療后18.26±6.08#*22.35±6.16#差值12.51±3.23△7.33±2.21

2.4 2組治療前后直立性低血壓自評量表評分比較

與本組治療前比較，2組治療后OHQ評分明顯下降（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組OHQ評分明顯低于對照組（P<0.05）。觀察組治療前后OHQ評分差值優于對照組（P<0.05）。見表4。

表4 2組PD-OH合并SH患者治療前后OHQ評分比較（±s，分）

表4 2組PD-OH合并SH患者治療前后OHQ評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，*P<0.05；與對照組差值比較，△P<0.05

組別觀察組對照組例數52 54治療前46.79±10.37 44.56±10.45治療后33.52±9.66#*37.35±9.91#差值12.58±2.39△6.32±2.57

2.5 2組安全性評價指標比較

2組不良反應以口干、出汗為主，可自行緩解，均未干預。2組TESS各項評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 TESS各項評分2組比較（±s，分）

表5 TESS各項評分2組比較（±s，分）

項目行為毒性化驗異常神經系統癥狀自主神經癥狀心血管系統癥狀其他不良反應觀察組（52例）0.14±0.06 0.00±0.00 0.00±0.00 0.16±0.09 0.00±0.00 0.08±0.03對照組（54例）0.12±0.05 0.00±0.00 0.00±0.00 0.18±1.11 0.00±0.00 0.09±0.05

3 討論

目前PD-OH以非藥物療法為主，如穿戴彈力襪或腹帶、緩慢改變體位等，若仍無法改善癥狀，或存在暈厥、跌倒風險，則需考慮藥物治療[10]，以鹽酸米多君臨床應用較為廣泛。臨床研究顯示，鹽酸米多君可有效增加收縮壓和舒張壓，改善直立性癥狀，但也可導致SH，且與劑量呈正相關[18-19]。PD-OH伴發SH者首選非藥物療法如抬高床頭、睡前進食富含碳水化合物類小食等[11]。若仍難以控制，可在睡前服用抗高血壓藥物，氯沙坦鉀臨床證據更為充分，可在降低SH同時減少夜間尿鈉排泄，適用于OH合并SH患者[20]。

盡管OH合并SH患者并不少見，但相關臨床研究較少，且各研究從診斷標準到結果評價方法各異，難以提煉出有指導意義的循證依據。由于OH合并SH患者治療較為矛盾，如積極治療仰臥位高血壓，可能使直立性癥狀惡化，而對OH的治療也有可能加重SH。因此，需要在SH相關的靶器官損害等長期風險和OH相關的跌倒等短期風險之間做出權衡。治療SH究竟需在何時、以何種力度啟動，臨床尚未達成一致。但一個較為明確的原則是，優先治療OH，在不使OH惡化的前提下酌情治療SH。治療目的在于減輕癥狀負擔（尤其是跌倒）、延長站立時間、改善患者體能和增強日常活動能力，而非單純提高OH[10-11]。

PD-OH合并SH屬中醫學“顫證”“眩暈”等范疇。課題組前期證素研究顯示，PH-OH合并SH患者以氣虛、痰濁、血瘀、髓減、肝風多見，其中氣虛、痰濁、血瘀評分最高。脾為后天之本、氣血生化之源、氣機升降之樞，主運化、主升清。脾虛氣血生化不足，脾不升清，升降失序，清陽之氣則不能上達于腦；水液代謝失常，痰濁內生，氣虛推動無力，阻塞腦絡、脈道可致血瘀。PD-OH合并SH的主要病機為中氣升降失常，痰瘀內阻，清濁相干。升清降濁方中炙黃芪、黨參、麩炒白術、升麻、柴胡補中益氣升清，法半夏、陳皮、枳實、石菖蒲、三七塊化痰祛瘀降濁，酒萸肉補腎填精，天麻祛風通絡。諸藥合用，共奏補中健脾、化痰祛瘀、升清降濁之功。

本研究結果表明，觀察組總有效率優于對照組，中醫證候積分、OHQ評分改善情況均優于對照組，提示升清降濁方聯合小劑量鹽酸米多君片可有效改善PH-OH合并SH氣虛痰瘀證患者證候，提高其日常生活能力。2組治療后立位收縮壓、舒張壓均較治療前升高，觀察組更優；觀察組治療后臥位收縮壓、舒張壓均無明顯波動，對照組有明顯升高。可見，觀察組可在基本不影響SH的基礎上有效改善OH，從而縮小血壓波動范圍，減少心腦血管不良事件及SH相關靶器官損害的發生風險。

研究顯示，PD患者迷走神經背核、交感神經節后纖維等部位均可見α-突觸核蛋白（α-syn）異常沉積，推測可能是引發自主神經功能障礙的原因，并可進而導致交感神經釋放去甲腎上腺素不足，無法在體位改變時通過收縮血管、增加心率維持正常血壓[21-24]。α-syn主要通過泛素-蛋白酶體系統和自噬-溶酶體途徑降解。藥理學研究顯示，升清降濁方多味中藥具有自噬調節作用。黃芪有效成分黃芪多糖可促進自噬小體形成及LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉化，提高細胞自噬水平[25]。半夏、陳皮可抑制血管內皮細胞Beclin-1、LC-3表達，提高內皮細胞存活率[26]。陳皮有效成分對羥福林具有擬交感神經作用[27]。山茱萸有效成分馬錢苷可降低自噬相關蛋白LC3B、線粒體動力相關蛋白1、溶酶體相關膜蛋白2表達，調節MPTP誘導的PC12細胞內自噬體水平[28-29]。升清降濁方具體作用機制尚不明確，是否可能通過調節自噬、促進異常聚集α-syn降解，改善自主神經功能及去甲腎上腺素釋放不足發揮療效，尚待進一步深入探索。

綜上所述，升清降濁方聯合小劑量鹽酸米多君片治療PH-OH合并SH效果較好，可有效改善患者臨床癥狀，升高直立位收縮壓、舒張壓，縮小體位變化所致血壓波動，同時可減少鹽酸米多君片引發的SH加重及相繼心腦血管事件、靶器官損害的發生風險，有助于患者近期及遠期獲益。但本研究樣本量較小，臨床觀察時間較短，需進一步開展多中心臨床試驗以擴大樣本量、延長觀察及隨訪時限，并增加生物學評價指標以全面進行療效評價。