前庭性偏頭痛遺傳學機制與中醫體質關系的研究進展

滕 鑫，荊 濤，劉 寅，孫 莉*

（1. 長春中醫藥大學研究生院，長春 130117；2. 吉林省中醫藥科學院老年病科，長春 130021）

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是僅次于良性陣發性位置性眩暈的第二大類發作性眩暈疾病，多表現為反復發作的眩暈、頭暈或不穩感，同時可伴有頭痛、畏光、畏聲等癥狀[1]。近年來針對VM的研究眾多，但其發病機制仍未明晰。越來越多的研究指明VM發病與遺傳因素有著十分密切的關系[2]，從遺傳學角度闡明VM的發病機制成為了現代研究的重點與難點。另外，中醫體質作為人類生命活動的一種重要表現形式，其形成與先天遺傳同樣存在密切的關系，不同體質的眩暈患者在臨床特征、疾病的發展與轉歸等方面均可能存在一定差異。本文通過對兩者之間的共性進行初步探討，以期為從遺傳學角度闡明VM的發病機制提供新的啟示。

1 前庭性偏頭痛的遺傳學機制研究

目前已有研究證實VM是一種常染色體顯性遺傳病，且與多個基因位點相關[3]。近年來的研究已經確定了部分與VM易感性顯著相關的遺傳變異，涉及的這些基因位點與多個離子通道及受體功能有關，如CACNA1A、ATP1A2、SCN1A等位點，5-HTR6受體、孕酮受體相關位點，以及染色體5q35、16q12和11q相關區域和位點等。

1.1 染色體相關區域及位點

1.1.1 染色體5q35 BAHMAD等[4]在2009年對家族性偏頭痛性眩暈（migrainous vertigo，MV）進行了遺傳學相關的研究，該實驗對一個MV家族家系四代中21名成員進行了病史采集、各項輔助檢查及遺傳學分析，其中10名MV成員在35歲之前發病，且偏頭痛先于眩暈發病15～20年。后續對這10名確診MV的患者中在世的6人進行了12年的隨訪研究，發現他們均在年輕時出現偏頭痛癥狀，而在40～50歲時，才出現前庭癥狀，全基因組篩選分析確定了染色體5q35上rs244895與D5S2073位點區間中含有12.0MB的致病基因，隨后又選取了該區域可能的候選基因，包括KCNMB1、KCNIP1、ATP6V0E、SLC34A1、GABRP、DRD1在內多個位點進行了檢測，但均未檢測到突變。該研究報道了第一個有關MV的染色體位置，并證實了MV與染色體5q35之間存在密切的關系，為隨后的研究進行了鋪墊。但是，要進一步明確具體致病基因位點仍需開展后續研究。

1.1.2 染色體11q LEE H等[5]在2008年通過表型評估和全基因組SNP分型對患偏頭痛相關性頭暈（migraine-associated vertigo，MAV）的家族48名成員進行分析，該家族中有20人符合IHS的偏頭痛診斷標準，其中有8名成員兼有前庭癥狀。該研究分析了這8個具有MAV的表兄妹，其中有3人表現為孤立性眩暈，2人眩暈與偏頭痛癥狀幾乎同時出現，眩暈發作的持續時間從幾分鐘到幾天不等，發作的頻率從每周幾次到一生共4次不等。值得注意的是，幾乎所有與偏頭痛相關的表型都可以在這個家族中觀察到，這提示即使是同一家族也可能存在多種表型。

同時，該研究發現大多數受影響的女性共有的11q區域可能包含MAV的易感等位基因，該等位基因表現出僅由女性表達或主要由女性表達的現象，許多基因在不同性別的大腦中有不同的表達譜，荷爾蒙差異可能會對女性和男性的基因表達產物產生不同的影響。例如，通過對雌激素和孕激素受體的多態性研究，已確定其為偏頭痛的可能易感等位基因。

1.1.3 染色體16q12 COLSON等[6]在2005年發現良性復發性眩暈（benign recurrent vertigo，BRV）是一種異質性遺傳疾病，在基因上與先兆偏頭痛不同，并與染色體22q12有關，且該疾病在家族遺傳中具有中到高等的外顯率。該研究從神經內科門診人群中選擇了20個具有明顯常染色體顯性遺傳的多代家族共148人，其中77人患有BRV，對全基因組使用參數和非參數連鎖（NPL）方法進行遺傳連鎖定位。異質性LOD （HLOD）分析揭示了BRV的遺傳異質性和22q12亞型家族連鎖的證據（HLOD54.02），且在NPL分析中，在5p15（LOD52.63）處發現了一個額外的區域。由于偏頭痛在受BRV影響的個體和相關的家庭成員中可以更普遍地觀察到，有可能存在一種形式的偏頭痛的基因位點與BRV位點22q12為等位關系。通過檢測更廣泛的偏頭痛/眩暈表型的連鎖及染色體22q12區域，結果表明，連鎖信號被極大地削弱，并且沒有檢測到其他顯著的峰。因此，BRV和偏頭痛在這些家族中似乎不是等位基因疾病。然而，在先兆性偏頭痛患者的16q12染色體的研究中，發現可能存在更廣泛的偏頭痛與眩暈相關的易感基因，且重疊率很高，但具體位點還需進一步研究。

1.2 離子通道相關區域及位點

1.2.1 CACNA1A、ATP1A2、SCN1A、cacnb4位點 越來越多的證據表明，鈣通道與偏頭痛、VM可能在病理生理學方面存在一定關系，離子通道病變可通過多個途徑引起前庭癥狀。其中偏頭痛性眩暈（MV）與家族性偏癱型偏頭痛（familial hemiplegic migraine，FHM）和發作性共濟失調2型（episodic ataxia type 2，EA-2）有幾個臨床相似之處，后者與3個基因的突變有關，相關基因及其編碼功能為：CACNA1A編碼神經元鈣通道α亞單位、ATP1A2編碼Na+/K+-ATP酶的催化亞基、SCN1A編碼電壓門控鈉通道[7]。

然而，以往的研究未能在VM患者中檢測到引起FHM或EA的基因突變，如CACNA1A、ATP1A2、SCN1A和cacnb4[8]。LEE H 等[7]對14例MV患者的4個候選基因進行分析，共鑒定出26個序列變異。在2例MV患者中觀察到CACNB4中D29D的基因替換，而在46例人種匹配的對照DNA樣本中未發現D29D。其余的變異的等位基因頻率與正常人比較沒有顯著差異。基于此結果，引起FHM和EA-2的基因并不能作為MV的主要易感基因。

1.2.2 TRPM7 OH E H等[9]通過全外顯子組測序確定了TRPM7是一個新的VM候選基因。該研究在一個韓國VM家族中發現了定位于TRPM7的無義突變，這種變異可能會導致終止密碼子過早出現，導致蛋白功能喪失。Ca2+和Mg2+在調節神經元的各種功能中發揮重要作用，由于TRPM7編碼的通道是重要的Mg2+轉運體，在神經元中大量表達，它的突變可能導致Ca2+和Mg2+穩態和神經元興奮性的改變來引起VM的發生。然而該研究存在一定局限性。首先是相對主觀，沒有進行功能性研究來確定候選變異的致病性。其次，全外顯子組測序并不能像全基因組測序一樣可以檢測拷貝數變異，所以無法幫助檢測致病基因的大量缺失或重復的情況。

最近，一些TRP通道被認為與偏頭痛病理生理過程有關，包括TRPV1、TRPV4、TRPM8和TRPA1[10]。這些通道與TVS相關，于三叉神經感覺神經元上表達。但TRMP7等基因的潛在作用仍需進一步探究。

1.3 受體相關候選基因

1.3.1 孕酮受體基因相關區域 孕酮和雌激素是通過改變其循環水平來調節月經周期的主要類固醇激素，它們都通過孕酮受體（PGR）和雌激素受體（ESR1）在中樞神經系統中發揮重要作用。LEE H等[11]將PGR受體基因和ESR1受體基因作為候選基因，發現PGR受體的PROGINS變異等位基因（rs1042838的T等位基因）與偏頭痛相關眩暈存在顯著的相關性，而ESR1受體基因突變并未發現與MAV有顯著相關性。然而，該研究的樣本量較小，仍需大樣本量的研究進行驗證。

也有研究發現，PGR基因位于染色體11q22-23，PROGINS變異體是由PGR的一個轉座子Alu元件插入（Intg-Alu）所導致的，其與偏頭痛有關[12]。攜帶T等位基因的人患MAV的可能性是其他人的兩倍。目前SNP rs1042838的T等位基因的功能還尚未明確，它位于PGR基因的第四外顯子，編碼受體的鉸鏈區域，通過穩定PGR受體，延長半衰期，增加轉錄活性，使PGR降解率降低，導致大腦活性調節時間較正常人延長，以至眩暈及偏頭痛等癥狀[13]。

1.3.2 5-HTR6受體基因相關區域 Xia Wu等發現編碼5-HTR6的rs770963777（C/T）存在的基因多態性與VM發病風險相關。5-HRT6是5-HT受體的一種，其基因位于染色體1p36-p35上，編碼G蛋白偶聯受體家族的蛋白，在額葉皮質、尾狀核和杏仁等組織中均有表達。經研究，5-HTR6rs770963777（C/T）基因型頻率和等位基因頻率在兩組間存在差異，提示該基因的多態性與VM的發病相關。基于三叉神經-血管系統（trigemino-vascular system，TVS）學說，該基因在VM的發生發展中起重要作用。5-HTR6受體相關基因突變會引起5-HT的含量和功能異常，導致前庭和痛覺傳導通路整合異常，從而刺激炎癥反應，誘發VM。

由此可見，VM存在家族聚集性[14]，具有中高外顯性的常染色體顯性遺傳模式[8]與遺傳異質性[15]。此外，在染色體5q35和22q12中，通過連鎖分析，在這些家系中發現了一些不同的與VM相關致病基因位點，這些結果提示VM為多基因遺傳疾病；然而，這些證據還沒有得到嚴格的評估，在這一領域仍需進行更多的研究，以上相關基因位點還需進一步驗證，而且可能仍存在一些未知的致病基因有待發現。

2 中醫體質研究

2.1 中醫體質的定義

中醫體質是以中醫理論為指導，在個體生命過程中，通過先天遺傳與后天獲得，表現為在形態結構、生理功能和心理因素方面相對穩定的特質[16]，但在后天各種因素的影響下，會使體質發生改變。中醫體質始見于《黃帝內經》，如“是人者，素腎氣勝”“是人者質壯，秋冬奪于所用”，應用“素”“質”表述體質，在人的生命活動中體質存在強弱、剛柔及陰陽的差異，同時，體質與臟腑之間的關系密不可分。張仲景在《傷寒雜病論》中也有“風家”“喘家”及“酒客”等與體質相關的詞語。《景岳全書》中，張景岳將體質稱為“稟賦”，并強調了脾腎對體質形成的影響。直至清代葉桂提出“體質”，體質一詞從那時沿用至今，且近些年，學者對體質相關內容進行了深入的研究和探討，逐漸成為中醫理論體系的重要組成部分。

2.2 中醫體質分類

在體質分型上，歷代醫家根據陰陽、五行、人體的結構以及心理等特征，從不同角度對人類的體質進行了分類。如《靈樞·通天》中按陰陽氣血的多少，將體質分為太陰、少陰、太陽、少陽、陰陽和平五類；《靈樞·陰陽二十五人》結合陰陽五行學說，將體質分為木、火、土、金、水五類等[17]。現代醫家對中醫體質的分型以王琦教授的九種中醫體質為主，“一種平和，八種偏頗”，分別為平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、血瘀質、氣郁質、特稟質[18]。體質的辨識對個體的養生與疾病的診斷、治療及預防有著重要的指導意義。

2.3 中醫體質的遺傳學機制

《靈樞·天年》認為：人之始生，“以母為基，以父為楯”，說明個體先天稟賦的形成與父母的生殖之精與孕期母體氣血的滋養相關。同時，后天因素如自然環境、飲食、年齡、性別、社會環境等均對體質后天的形成有著重要影響[19]。

已有學者通過基因組學和代謝組學等方法對體質進行了研究：如與氣虛質有關的基因主要涉及ATP、GTP結合基因及MHC Protein結合基因，上述基因存在異常可導致機體產熱減少、食欲及體重下降[20]；陽虛體質涉及的數個基因中，甲狀腺激素受體β表達下調，可能為該體質不耐寒冷的原因之一[21]；陰虛體質與平和質相比，差異表達的基因以炎性反應為多，這提示與陰虛者的“內熱”有相關性[22]；痰濕體質與平和體質相比基因表達差異較大，其具有糖代謝、脂代謝相關基因的異常，與多種疾病發病相關，如高脂血癥、糖尿病等疾病，而對腫瘤等多種疾病具有抵抗性，且有較強的免疫功能與相對亢進的炎癥反應等特點[23]。濕熱體質基因表達提示了相對平和體質，其免疫系統活性較強，與多系統的炎癥性疾病、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病等存在關聯[24]；血瘀體質與平和體質相比，生物合成功能、遺傳信息傳遞功能與代謝功能有減弱，部分與生長發育相關的基因、酶活性相關的基因表達水平下降，患有缺血性和腫瘤類疾病的概率更高，生長發育可能更緩慢[25]；與氣郁體質相關的研究發現，遺傳基因叢狀蛋白A2與平和體質相比有明顯表達水平提高，其與精神分裂癥的遺傳相關，該基因在氣郁體質人群中高表達，表明可能氣郁質人群更易患相關疾病[26]；特稟體質即過敏體質，有研究發現使機體容易產生過敏反應與p38MAPK基因表達差異有關，該基因會導致肥大細胞、嗜酸性粒細胞的定位遷移及T淋巴細胞的增殖、分化和成熟，從而導致過敏反應[27]。

3 前庭性偏頭痛與中醫體質的關系

除先天遺傳外，體質的形成也與后天環境息息相關，根據VM典型癥狀，可將其歸屬于中醫“眩暈”范疇，歷代醫家認為眩暈可由風、火、痰、虛、瘀及外感所致，根據以上病機，劉磊等[28]對不同體質眩暈患者的臨床表現及治療進行了論述，如氣虛質患者多表現為頭暈目眩、乏力、少氣懶言、動則加劇等為主要表現，治宜以補中益氣之藥物為主，且日常生活中應注意保持適當運動，忌食生冷肥膩之品等。在中醫體質于眩暈疾病的分布上，許文龍[29]對其進行了研究，發現占其前五位的分別是氣虛質、氣郁質、血瘀質、陰虛質及痰濕質，其中氣虛質的占比達到了近五成，同時更是有五成以上的患者兼具2種以上的體質。此外，也有研究[30]從中醫體質與證型的相關性方面進行了論證，研究發現不同的偏頗體質會更傾向于部分證型，如痰濕質的患者，更易表現為痰濕證、氣虛證及陽虛證。

由此可見，偏頗體質發生疾病的原因是在遺傳的基礎上，加上后續環境等因素的作用從而誘發，不同的體質對眩暈的發生、發展、轉歸及預后有著不同的影響，前庭性偏頭痛作為發作性疾病，在其第一次發作前及發作間期的預防及調護尤為重要，明確其易感基因的發病機制，探究其與中醫體質的關系，對疾病的預防及治療有著重要意義。如在疾病未起時，盡早地對偏頗體質進行糾正以及對誘因進行干預，可在一定程度上避免疾病的發生。疾病已發時，根據患者的體質、病與證來制定個體化的治療方案，因人制宜，從而達到截斷病程、防止疾病進展以及治療的目的。

4 問題與展望

綜上所述，目前對VM的發病機制的假說眾多，但其確切機制仍未明晰。既往有關VM的遺傳學研究所發現的諸多基因變異位點多來自于全基因組測序，仍缺乏準確的基因定位且無良好的重復性，可能仍然存在一些未知的致病基因等待發現。同時，國內關于中醫體質的遺傳學研究進展如火如荼，但關于VM的中醫體質研究較少，與遺傳相關的研究更是寥寥無幾。而VM與中醫體質的遺傳學機制是否存在關聯性仍然尚未明確。因此，未來仍需進一步尋找VM致病基因，從而為從遺傳學角度闡明VM的發病機制提供新的啟示，以及進行中醫體質與前庭性偏頭痛相關性的研究，以分析該疾病遺傳學機制與中醫體質的關系。