勞拉替尼與阿來替尼一線治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細(xì)胞肺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)*

齊冉，劉旭婷，高勝男，劉國強(qiáng)△

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050051；2.河北省藥物與衛(wèi)生技術(shù)綜合評(píng)估學(xué)會(huì)，河北 石家莊 050051）

癌癥是我國主要的公共衛(wèi)生問題，為最常見的死亡原因［1］。肺癌是全球癌癥的首要致死原因，占癌癥致死總數(shù)的18%［2］。據(jù)國家癌癥中心報(bào)告，我國2016 年惡性腫瘤新發(fā)病例406.4 萬例，死亡病例241.4 萬例，其中肺癌新發(fā)病例82.8萬例，死亡病例65.7萬例［3］。從病理學(xué)角度可將肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC 占肺癌的84%［4］。且3%～5%的NSCLC 患者存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變，最常見的為EML4-ALK 基因融合［5-6］。治療ALK陽性NSCLC的藥物發(fā)展迅速，我國最早上市的第1代ALK 陽性酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼能顯著提高NSCLC 患者的生存質(zhì)量，成為晚期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案［7-8］。但克唑替尼血腦屏障透過率低，且耐藥，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用［7，9］。抑制能力、血腦屏障穿透性更強(qiáng)的第2代、第3代ALK-TKI藥物上市，為ALK 陽性NSCLC 患者的治療提供了更多選擇。阿來替尼于2018 年獲批用于ALK 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC，勞拉替尼雖只在香港上市用于ALK 陽性晚期NSCLC 的治療，但已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心列入優(yōu)先審評(píng)上市藥品［10］。Ⅲ期臨床研究ALEX［11］和CROWN［12］均顯示，相較于對(duì)照組（克唑替尼），阿來替尼和勞拉替尼均有顯著的生存獲益。一項(xiàng)比較勞拉替尼和阿來替尼療效和安全性的網(wǎng)狀Meta 分析顯示，兩者療效無顯著差異，阿來替尼安全性優(yōu)于勞拉替尼［13］。目前，尚無勞拉替尼與阿來替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究。本研究中基于ALEX［11］、CROWN［12］研究和一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析［13］結(jié)果構(gòu)建分區(qū)生存模型（PSM），評(píng)價(jià)了勞拉替尼對(duì)比阿來替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的經(jīng)濟(jì)性，為勞拉替尼在除香港以外地區(qū)上市后的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)提供了參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群及治療方案

目前尚無勞拉替尼與阿來替尼“頭對(duì)頭”的臨床試驗(yàn)，本研究中的臨床療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)來源于2 項(xiàng)臨床研究ALEX［11］、CROWN［12］和1 項(xiàng)網(wǎng)狀Meta 分析［13］。ALEX［11］納入了303例未經(jīng)治療的ALK陽性晚期NSCLC 患者；CROWN［12］納入了296 例未經(jīng)治療的ALK陽性晚期NSCLC 患者；網(wǎng)狀Meta 分析［13］納入了8 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究。本研究中目標(biāo)人群為，年齡≥18歲，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為ALK 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，未接受ALK靶向治療的NSCLC患者。根據(jù)2 項(xiàng)臨床研究ALEX［11］、CROWN［12］，所有患者均以28 d 為1 個(gè)周期，口服勞拉替尼100 mg、每日1 次或口服阿來替尼600 mg、每日2次，直至疾病進(jìn)展（PD）。PD 時(shí)立即停用當(dāng)前治療方案，轉(zhuǎn)入二線治療。根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》［8］，假設(shè)兩組患者PD后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2+貝伐珠單抗7.5 mg/kg。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

根據(jù)2 項(xiàng)臨床研究ALEX［11］、CROWN［12］和1 項(xiàng)網(wǎng)狀Meta 分析［13］結(jié)果，利用Excel 2019 軟件構(gòu)建分區(qū)生存模型（PSM）。PSM 包括3 種互斥的健康狀態(tài)，分別為無進(jìn)展生存（PFS）、PD 和死亡。假設(shè)兩組治療方案的初始患者隊(duì)列均處于PFS 狀態(tài)，將模型的循環(huán)周期設(shè)為28 d，每個(gè)周期模擬中的患者均處于3 種狀態(tài)之一，并接受相應(yīng)治療。模型的模擬時(shí)限為終生，即模擬隊(duì)列中99% 的患者處于死亡狀態(tài)。PSM 模型結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 分區(qū)生存模型結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of partitioned survival model

1.3 臨床數(shù)據(jù)

臨床療效數(shù)據(jù)主要來源于2 項(xiàng)臨床研究［11-12］和1項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析［13］。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，勞拉替尼和阿來替尼總?cè)巳旱腜FS 和總生存期（OS）均無顯著差異，PFS［HR=0.742，95%CI（0.466，1.180），P＞0.05］，OS［HR=1.180，95%CI（0.590，2.354），P＞0.05］［13］。本研究中采用腫瘤生存分析中廣泛使用的Weibull 分布擬合CROWN［11］研究中勞拉替尼的OS 和PFS 生存曲線［14］，得到Weibull 分布的尺度參數(shù)（λ）和形狀參數(shù)（γ）。假設(shè)兩組γ 相等，根據(jù)公式（1）計(jì)算阿來替尼的λ。

首先，用Getdata Graph Digitizer V2.20 軟件從原始生存曲線中取點(diǎn)，用R 語言4.1.3 軟件重構(gòu)患者個(gè)體水平數(shù)據(jù)（IPD），最后用Weibull分布進(jìn)行參數(shù)分布擬合。

1.4 成本和效用值

從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，故僅考慮直接醫(yī)療成本，包括勞拉替尼、阿來替尼、二線治療藥品成本、疾病管理成本、隨訪檢測(cè)成本和不良反應(yīng)處理成本。勞拉替尼價(jià)格香港上市價(jià)格為11 663 元/100 mg，阿來替尼價(jià)格來源于當(dāng)?shù)啬[瘤醫(yī)院。為計(jì)算二線化療藥品使用劑量及相關(guān)成本，假設(shè)患者體表面積為1.72 m2，體質(zhì)量為65 kg。為簡(jiǎn)化模型，僅納入≥3 級(jí)、發(fā)生率高于5%且兩組治療方案發(fā)生率差異＞2%的不良反應(yīng)。阿來替尼組需處理的不良反應(yīng)為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）均升高；勞拉替尼組需處理的不良反應(yīng)為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和高血壓。臨床實(shí)際工作中，當(dāng)發(fā)生≥3 級(jí)的不良反應(yīng)時(shí)，醫(yī)師應(yīng)停用當(dāng)前藥物或者換藥治療。因此，假設(shè)不良反應(yīng)處理成本為一次性成本，不良反應(yīng)成本來源于文獻(xiàn)［10，15］。參數(shù)見表1。

表1 分區(qū)生存模型參數(shù)及分布Tab.1 Parameters and distribution of partitioned survival model

由于2 項(xiàng)臨床研究ALEX［11］、CROWN［12］均無效用值數(shù)據(jù)報(bào)道，故本研究中的效用值來源于一項(xiàng)包括中國人群NSCLC 患者的效用值研究［16］。其中，PFS 狀態(tài)的效用值為0.804，PD狀態(tài)的效用值為0.321。

1.5 成本-效果分析

PSM 模型的產(chǎn)出包括2 種治療方案的總成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），通過計(jì)算增量成本-效果比（ICER）與設(shè)定的意愿支付閾值（WTP）進(jìn)行比較，以判定方案的經(jīng)濟(jì)性。

1.6 不確定性分析

為驗(yàn)證基礎(chǔ)分析結(jié)果的可靠性，分別進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析分別以參數(shù)的最大值和最小值為上下限計(jì)算ICER，以確定不同參數(shù)在一定范圍內(nèi)對(duì)ICER 的影響程度［17-18］，結(jié)果以旋風(fēng)圖呈現(xiàn)。當(dāng)參數(shù)無法獲取上下限時(shí)，取參數(shù)基線值±20%作為上下限。由于阿來替尼和其他化療藥物價(jià)格不再有上升空間，且阿來替尼已進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。故阿來替尼和化療藥物的上限值取基線值。采用概率敏感性分析考察模型所有參數(shù)不確定對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響。假設(shè)成本服從Gamma 分布，效用值服從Beta 分布，對(duì)不確定性參數(shù)進(jìn)行1 000 次蒙特卡洛模擬，進(jìn)行概率敏感性分析，結(jié)果用成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析

由表2 可見，相較于阿來替尼，勞拉替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 患者帶來健康獲益的同時(shí)，治療成本更高。以1～3 倍2021 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，80 976～242 928元）作為WTP 的情況下，勞拉替尼不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

表2 分區(qū)生存模型基礎(chǔ)分析結(jié)果Tab.2 Results of base-case analysis of partitioned survival model

2.2 不確定性分析

根據(jù)表1 中模型參數(shù)的上下限進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果見圖2。可見，PFS狀態(tài)和PD狀態(tài)的效用值和勞拉替尼成本對(duì)ICER 影響較大，而其他參數(shù)如阿來替尼成本、貝伐珠單抗成本、疾病管理成本、隨訪檢測(cè)成本、不良反應(yīng)處理成本等對(duì)ICER影響較小。

圖2 單因素敏感性分析旋風(fēng)圖Fig.2 Cyclone diagram of one-way sensitivity analysis

概率敏感性分析的成本-效果可接受曲線見圖3。可見，在以3 倍2021 年我國人均GDP 為閾值的情況下，勞拉替尼方案具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的概率為0，阿來替尼為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案。

圖3 成本-效果可接受曲線Fig.3 Cost-effectiveness acceptability curve

3 討論

中國是世界上肺癌負(fù)擔(dān)較重的國家之一，占全球肺癌病例總數(shù)的23.7%，死亡病例的30%［19-20］。傳統(tǒng)的放化療或手術(shù)治療雖給肺癌患者帶來一定獲益，隨著靶向藥物的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分NSCLC 患者中ALK 突變和重排導(dǎo)致信號(hào)通路異常，顯著提高靶向治療的效果［21］。與傳統(tǒng)化療方案相比，小分子的ALK-TKI在ALK陽性晚期NSCLC 患者中療效良好［22］。隨著我國創(chuàng)新藥審批速度的加快，第3 代ALK-TKI 于2022 年4 月在我國獲批上市，用于治療ALK 陽性晚期NSCLC。第1 代ALK-TKI 克唑替尼作為ALK 陽性晚期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中經(jīng)常作為對(duì)照組來評(píng)價(jià)第2代、第3代ALK-TKI的經(jīng)濟(jì)性，但根據(jù)我國國家醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整中對(duì)參照藥品的選擇原則，本研究中選擇醫(yī)保目錄內(nèi)第2 代ALK-TKI 阿來替尼作為對(duì)照組，評(píng)價(jià)勞拉替尼與阿來替尼的經(jīng)濟(jì)性。

本研究中利用PSM 模型分析了勞拉替尼對(duì)比阿來替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，與阿來替尼相比，勞拉替尼可為ALK 陽性晚期NSCLC 患者帶來更多的健康獲益，但治療成本也更高，ICER 為27 654 942.38元，遠(yuǎn)超過本研究中設(shè)定的2021年我國3 倍人均GDP 的WTP，提示勞拉替尼相較阿來替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 不具有經(jīng)濟(jì)性。單因素敏感性分析結(jié)果表明，對(duì)ICER 影響較大的3 個(gè)因素分別為PFS 狀態(tài)效用值、PD 狀態(tài)效用值和勞拉替尼成本。除健康狀態(tài)效用值外，勞拉替尼成本或許是導(dǎo)致勞拉替尼方案不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的主要驅(qū)動(dòng)因素。目前，勞拉替尼在香港上市的價(jià)格為349 900元/盒（規(guī)格為每粒100 mg，每盒30粒），價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。故本研究中通過對(duì)勞拉替尼100 mg 的價(jià)格進(jìn)行調(diào)整以測(cè)定勞拉替尼具有經(jīng)濟(jì)性時(shí)的價(jià)格范圍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若以1倍2021年中國人均GDP為WTP時(shí)，勞拉替尼的價(jià)格低于420 元/100 mg，勞拉替尼相較于阿來替尼具有絕對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。若以3 倍2021 年中國人均GDP為WTP時(shí)，勞拉替尼的價(jià)格為520 元/100 mg，ICER 為240 747.60 元/QALY，勞拉替尼漸顯經(jīng)濟(jì)性。概率敏感性分析結(jié)果表明，基礎(chǔ)分析結(jié)果較穩(wěn)健。

孫蕾等［10］從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用Markov和分區(qū)生存2 種模型評(píng)價(jià)了勞拉替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，相較于克唑替尼方案，勞拉替尼療效更優(yōu)，但按當(dāng)前價(jià)格，以2020年1～3倍中國人均GDP為WTP時(shí)，勞拉替尼不具有經(jīng)濟(jì)性（ICER為10 350 340.54 元/ QALY）。基礎(chǔ)分析結(jié)果與單因素敏感性分析結(jié)果與本研究結(jié)果一致。不同之處在于，本研究中根據(jù)當(dāng)前醫(yī)保目錄調(diào)整中對(duì)照藥品選擇原則將阿來替尼作為對(duì)照藥品，而孫蕾等［10］根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020（中英雙語版）》將對(duì)照藥品設(shè)為第1 代ALK-TKI 克唑替尼，2 項(xiàng)研究為勞拉替尼對(duì)比不同的ALK-TKI 提供了經(jīng)濟(jì)學(xué)循證依據(jù)。

本研究尚存在一定局限性。首先，因勞拉替尼還未在香港以外的中國地區(qū)上市，故本研究在開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，采用的是勞拉替尼在香港上市的價(jià)格，由于地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展存在差異，不可避免地會(huì)給本研究帶來一定偏移。建議勞拉替尼在中國大陸地區(qū)上市后，再利用最新的價(jià)格對(duì)勞拉替尼的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)證據(jù)進(jìn)行更新；其次，本研究中通過擬合CROWN 臨床試驗(yàn)中勞拉替尼的OS 和PFS 曲線來進(jìn)行數(shù)據(jù)的擬合外推，但該臨床試驗(yàn)中的OS 數(shù)據(jù)尚未達(dá)到中位值，給本研究帶來了一定的不確定性。

綜上所述，勞拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC療效更好，但以當(dāng)前勞拉替尼的價(jià)格，在我國并不具有經(jīng)濟(jì)性，未來可通過降低價(jià)格來增加經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。