射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的動(dòng)態(tài)演變及其影響因素分析

劉永銘，楊京港，薛麗麗，杜穎石，鄒全，劉格婧，茍春麗，孫潔，王晶，陳金麗，劉艷英，馬蘇美

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）以左心室向心性肥厚或重構(gòu)以及舒張功能減退為特征，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)于HFpEF 心臟結(jié)構(gòu)與功能演變的認(rèn)識(shí)仍然存在爭論，有學(xué)者認(rèn)為，HFpEF 是射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的早期階段，但也有學(xué)者認(rèn)為，HFpEF 和HFrEF 是兩類獨(dú)立的癥候群，病理生理基礎(chǔ)顯著不同。在縱向研究中觀察心臟結(jié)構(gòu)與功能的改變對(duì)于闡明HFpEF 發(fā)生、發(fā)展規(guī)律乃至判斷預(yù)后具有重要價(jià)值。為此，本研究評(píng)估了較大樣本量的HFpEF 患者心臟結(jié)構(gòu)與功能隨病程進(jìn)展發(fā)生的改變，以期對(duì)HFpEF 有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

研究對(duì)象：納入2010～2019 年在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年心血管科確診的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%的306 例HFpEF 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：有完整臨床資料；隨訪期間完成2 次及以上詳細(xì)心臟結(jié)構(gòu)功能評(píng)價(jià)；首次（基線）和末次心臟結(jié)構(gòu)與功能檢查間隔時(shí)間＞6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、心包疾病、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重腎功能損害、中重度貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)癥及減退癥、晚期腫瘤患者等。根據(jù)末次隨訪數(shù)據(jù)，將患者分為LVEF 保持≥50%組（n=283）和LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組（n=23）。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：LDYYLL2019-34）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：HFpEF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2007 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)診斷建議[1]，同時(shí)滿足以下3 個(gè)條件：（1）具有心力衰竭的癥狀或體征（Framingham 標(biāo)準(zhǔn)）；（2）LVEF ≥50%且心室腔不擴(kuò)大（左心室容積指數(shù)＜97 ml/m2）；（3）存在左心室舒張功能減退的證據(jù)：二尖瓣血流頻譜舒張?jiān)缙诜逯邓俣?組織多普勒二尖瓣瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋‥/e'）＞15（如為8～15，還需要附加舒張功能減退的其他證據(jù)），左心房容積指數(shù)＞40 ml/m2，左心室向心性肥厚或重構(gòu)[左心室質(zhì)量指數(shù)＞149 g/m2（男性）或＞122 g/m2（女性），相對(duì)室壁厚度≥0.42]，N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平升高（＞220 ng/L），心電圖證實(shí)心房顫動(dòng)等。

研究方法：記錄患者臨床資料，采用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)與功能，隨訪前后方案一致，固定兩名經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的超聲科醫(yī)師操作，方法同既往研究[2-3]。使用PHILIPS-IE33 超聲診斷儀進(jìn)行檢查，每個(gè)指標(biāo)測定3～5 個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期，取平均值。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，隨訪前后比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)。多組間均數(shù)比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD 法（方差齊性時(shí)）或Dunnett T3 法（方差不齊時(shí)），非正態(tài)分布資料比較采用Kruska-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（百分比或率）表示，組間及隨訪前后比較采用卡方檢驗(yàn)。因素間關(guān)系分析采用Pearson（正態(tài)分布數(shù)值型變量）或Spearman（非正態(tài)分布數(shù)值型變量）相關(guān)分析、多元線性回歸以及二元Logistic 回歸分析。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic 回歸P＜0.1為有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 306 例HFpEF 患者基線與末次隨訪的臨床資料比較（表1）

表1 306 例HFpEF 患者基線與末次隨訪的臨床資料比較（±s）

表1 306 例HFpEF 患者基線與末次隨訪的臨床資料比較（±s）

注：HFpEF：射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

306 例HFpEF 患者中，男性占53.9%，基線時(shí)平均年齡（75.5±8.4）歲。隨訪3.0（1.5，5.6）年，23 例（7.5%）患者的LVEF 變?yōu)椋?0%，其中7 例（2.3%）患者LVEF＜40%。與基線相比，末次隨訪時(shí)合并高血壓、冠心病、心肌梗死、糖尿病、心房顫動(dòng)、肺動(dòng)脈高壓及NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者比例均增加（P均＜0.001），收縮壓、舒張壓及體表面積、血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均降低（P均＜0.05），尿素氮、血肌酐、尿酸、NTproBNP 水平均升高（P均＜0.05）。

2.2 HFpEF 患者基線與末次隨訪時(shí)心臟結(jié)構(gòu)及功能比較（表2）

表2 兩組患者隨訪前后心臟結(jié)構(gòu)及功能比較（±s）

表2 兩組患者隨訪前后心臟結(jié)構(gòu)及功能比較（±s）

注：LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；IVSTD：舒張末期室間隔厚度；IVSTS：收縮末期室間隔厚度；PWTD：舒張末期后壁厚度；PWTS：收縮末期后壁厚度；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑；RWT：相對(duì)室壁厚度；LVMI：左心室質(zhì)量指數(shù)；LVEDV：左心室舒張末期容積；LVESV：左心室收縮末期容積；LVEDVI：左心室舒張末期容積指數(shù)；LAD：左心房內(nèi)徑；LADI：左心房內(nèi)徑指數(shù);LAV：左心房容積；LAVI：左心房容積指數(shù)；LVFS：左心室縮短分?jǐn)?shù)；E：二尖瓣血流頻譜舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋籩'：組織多普勒二尖瓣瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋籄：二尖瓣血流頻譜舒張晚期峰值速度；DT：E 峰減速時(shí)間；IVRT：等容舒張時(shí)間、：組織多普勒二尖瓣環(huán)側(cè)壁和室間隔部收縮期峰值速度；、：組織多普勒二尖瓣環(huán)側(cè)壁和室間隔部舒張?jiān)缙诜逯邓俣取ⅲ航M織多普勒二尖瓣環(huán)側(cè)壁和室間隔部舒張晚期峰值速度；TRv：三尖瓣反流速度；PASP：肺動(dòng)脈收縮壓。#：肺動(dòng)脈高壓定義為PASP ＞35 mmHg。與組內(nèi)基線比較*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

306 例患者中，與基線比較，末次隨訪時(shí)收縮末期室間隔厚度（IVSTS）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左心房內(nèi)徑指數(shù)（LADI）、左心房容積（LAV）、左心房容積指數(shù)（LAVI）均增大（P均＜0.05），左心室舒張末期容積（LVEDV）減小（P＜0.05）。三尖瓣反流速度（TRv）、肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）、E、E/A、等容舒張時(shí)間（IVRT）均升高（P均＜0.05），組織多普勒二尖瓣環(huán)側(cè)壁和室間隔部收縮期峰值速度（）、舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋ǎ┮约笆鎻埻砥诜逯邓俣龋ǎ┚档停撸≒均＜0.01）。

LVEF 保持≥50%組患者中，與基線比較，末次隨訪時(shí)左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）均減小（P均＜0.05），平均減小幅度為2.3%～10.2%，IVSTS 升高（P均＜0.01），呈向心性重構(gòu)；LAD、LADI、LAV、LAVI均增大（P均＜0.05），平均增幅為3.3%～5.6%；其中22 例（7.2%）LVEDVI 增大同時(shí)LVEF 降幅均大于基線10%以上。LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組患者的LVESD、LVESV 增加，平均增幅為10.8%～62.9%，相對(duì)室壁厚度減小（P均＜0.01），呈偏心性重構(gòu)，LAD、LADI 進(jìn)一步增大（P均＜0.05）。

末次隨訪時(shí)LVEF 保持≥50%組患者心功能變化趨勢(shì)與整體306 例患者相似，E、IVRT 升高（P均＜0.05）；降低（P均＜0.01），降幅為5.1%～10.5%；升高，升幅9.5%～11.3%；PASP 升高（P＜0.01），升幅為8.2%；LVFS、LVEF 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組患者除LVFS、LVEF 明顯降低外，其他指標(biāo)變化趨勢(shì)與LVEF 保持≥50%組相似，但降幅為17.8%～24.1%（P均＜0.05），升幅達(dá)43.0%～46.3%（P均＜0.05），變化幅度明顯大于LVEF 保持≥50%組（P均＜0.05），TRv 升高（P＜0.05），PASP 有升高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.051）。

2.3 時(shí)間進(jìn)程與LVEF 保持≥50%組患者心臟結(jié)構(gòu)和功能變化的關(guān)系

以末次隨訪距基線隨訪的時(shí)間跨度（隨訪年限）與心臟結(jié)構(gòu)功能指標(biāo)增長值（Δ）進(jìn)行線性相關(guān)分析，結(jié)果顯示，隨訪年限與LVEF 保持≥50%組患者ΔLVEDD、呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.124、-0.254、-0.201 和-0.182，P均＜0.05），與ΔLAD、ΔLADI、及ΔPASP 正相關(guān)（r值分別為0.140、0.173、0.165 和0.212，P均＜0.05）。

2.4 LVEF ≥50%轉(zhuǎn)變?yōu)長VEF＜50%的危險(xiǎn)因素分析

基線資料分析顯示，LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組的合并冠心病比例（43.5% vs.24.4%)、合并心肌梗死比例（17.4% vs.4.9%）、體表面積以及血肌酐水平均高于LVEF 保持≥50%組，年齡[（70.8±9.4）歲vs.（75.9±8.2）歲]小于LVEF 保持≥50%組（P均＜0.05），兩組間NT-proBNP[1 170（253，1 963）ng/L vs.688（312，1 585）ng/L]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組患者的舒張末期后壁厚度（PWTD）[（10.5±2.0）mm vs.（9.6±1.9）mm]、LVEDD[（51.6±6.2）mm vs.（48.7±6.8）mm]、LVESD[（35.0±6.2）mm vs.（30.8±6.4）mm]、左 心室質(zhì)量（LVM）[（209.8±85.0）g vs.（172.5±64.7）g]、LVEDV[（103.0±40.7）ml vs.（78.9±31.0）ml]、LVEDVI[（56.6±18.6）ml/m2vs.（46.1±16.2）ml/m2]、LVESV[（43.0±22.2）ml vs.（29.9±15.2）ml] 均 大于LVEF 保持≥50% 組 而LVFS [（32.6±6.0）%vs.（36.9±7.3）%]、LVEF[（59.1±8.6）%vs.（63.3±7.2）%]均小于LVEF 保持≥50%組（P均＜0.05），兩組間心臟舒張功能各指標(biāo)、隨訪年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

以末次隨訪LVEF＜50%為因變量，以基線年齡、冠心病史、心肌梗死史、糖尿病史、LVEDVI或LESV 及LVEF 為協(xié)變量行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，冠心病史（OR=2.218，95%CI：0.982～5.519，P=0.087）、較 大 的LVEDVI（OR=1.034，95%CI：1.010～1.059，P=0.005）、較大的LVESV（OR=1.036，95%CI：1.014～1.058，P＜0.001）、較小的LVEF（OR=0.940，95%CI：0.087～1.058，P=0.077）是LVEF ≥50%轉(zhuǎn)變?yōu)長VEF＜50%的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.5 影響ΔLAVI、ΔPASP、ΔNT-proBNP 的相關(guān)因素分析

多元線性回歸分析分別以ΔLAVI、ΔPASP、ΔNT-proBNP 為因變量，以Δ 體表面積、隨訪年限等為自變量，結(jié)果顯示，ΔLAVI 與（β=0.304，P＜0.01）、Δ體表面積（β=-0.178，P＜0.01）獨(dú)立相關(guān)，ΔPASP 與ΔLAVI、隨訪年限獨(dú)立相關(guān)（β=0.211 及0.173，P均＜0.01），ΔNT-proBNP 與ΔLAVI（β=0.215，P＜0.01）、（β=-0.164，P=0.02）獨(dú)立相關(guān)。

2.6 HFpEF 患者心臟收縮與舒張功能改變的關(guān)系分析

3 討論

心力衰竭不同表型之間的轉(zhuǎn)換是近年來的研究熱點(diǎn)[4]。LVEF 與心力衰竭預(yù)后相關(guān)[5]，因此引起了廣泛關(guān)注。Dunlay 等[6]報(bào)道，在平均5.1 年的隨訪中，39%的HFpEF 患者LVEF 降低至＜50%，與此相似，瑞典學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)大型心力衰竭注冊(cè)研究[7]，在前后兩次檢查間隔時(shí)間為1.4 年的較短時(shí)間內(nèi)，18%的HFpEF 患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrEF，21%轉(zhuǎn)變?yōu)樯溲謹(jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）。而Lupón 等[8]研究顯示，HFpEF 患者隨訪11 年后88.9%仍保持HFpEF 的表型，9.5%轉(zhuǎn)變?yōu)镠FmrEF，只有1.6%轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrEF。無獨(dú)有偶，一項(xiàng)來自日本的研究顯示，在3 年的隨訪中分別有8%和4%的HFpEF 發(fā)展為HFmrEF 和HFrEF[9]，隨后Park 等[10]報(bào)道相似的發(fā)現(xiàn)。上述研究中的LVEF 變化有較大差異，究其原因，主要為納入觀察對(duì)象的LVEF 切點(diǎn)不同、合并癥和病情嚴(yán)重程度不同、隨訪前后檢測方法改變以及大型注冊(cè)試驗(yàn)中檢查方法一致性欠佳等問題[11]。本研究在為期3 年的隨訪中，7.5%的HFpEF 患者轉(zhuǎn)變?yōu)長VEF＜50%（LVEF＜40%者占2.3%），大多數(shù)患者不但保持了HFpEF 左心室向心性重構(gòu)和舒張功能減退的特點(diǎn)，而且出現(xiàn)左心室容積進(jìn)一步減小、室壁厚度進(jìn)一步增加的趨勢(shì)，強(qiáng)化了HFpEF 的特征。本研究中，7.2%的HFpEF 患者雖然保持了LVEF ≥50%，但在結(jié)構(gòu)和功能上出現(xiàn)了向HFrEF 演變的傾向，與實(shí)際轉(zhuǎn)化為LVEF＜50%者合計(jì)為14.7%。因此，我們認(rèn)為HFpEF 轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrEF 的概率較低。

多項(xiàng)研究顯示，冠心病是HFpEF 向HFmrEF和HFrEF 轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。本研究除此外還發(fā)現(xiàn)，HFpEF 患者基線較小的LVEF 和較大的左心室容積也是其轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrEF 或HFmrEF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Ueda 等[12]的研究不謀而合。本研究中，兩組間基線LVEF 及左心室容積參數(shù)的差異就有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組患者的左心室容積大于LVEF 保持穩(wěn)定者，而LVEF 值小于LVEF 保持穩(wěn)定者，隨時(shí)間進(jìn)展兩組間差異進(jìn)一步加大，最后形成HFmrEF 和HFrEF 表型。因而，HFpEF 向HFmrEF 和HFrEF 轉(zhuǎn)化是一個(gè)連續(xù)進(jìn)展的過程，在LVEF＞50%時(shí)就有跡可循。

HFpEF 患者的左心室向心性重構(gòu)/肥厚和舒張功能減退等特點(diǎn)已經(jīng)被廣泛認(rèn)可，但除LVEF 外，有關(guān)HFpEF 收縮和舒張功能動(dòng)態(tài)演變的研究目前還不多見。本研究顯示，隨訪3 年LVEF 保持≥50%組患者的降低7.5%，和LAVI 分別升高9.5%和5.3%，與Obokata 等[13]在HFpEF 研究中觀察4年的變化量接近。本研究中，LVEF 保持≥50%組患者的左心室容積平均降低 6.5 ml/3 年，而Eng 等[14]在社區(qū)人群中使用MRI 檢查，男性降低9.8 ml/10 年，女性降低13.3 ml/10 年。雖然兩者使用的技術(shù)不同，缺乏可比性，但均說明了隨著時(shí)間延長心臟結(jié)構(gòu)的演變趨勢(shì)。HFpEF 患者的左心室容積縮小是增齡或衰老帶來的改變還是有心力衰竭的病理因素參與其中，還需要進(jìn)一步研究。而在LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組，除LVFS、LVEF 明顯降低外，LAVI、、E/e'變化趨勢(shì)與LVEF 保持≥50%組相似，但變化幅度明顯大于LVEF 保持≥50%組，說明LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組在疾病進(jìn)程中收縮和舒張功損害更加嚴(yán)重。因此，HFpEF 心臟重構(gòu)以及收縮和舒張功能損害是不斷加劇的過程。

LAV 增大、肺動(dòng)脈壓升高、NT-proBNP 升高是HFpEF 的關(guān)鍵診斷指標(biāo)，也是重要的預(yù)后因素[15-17]。從發(fā)病過程而言，左心室收縮和舒張功能損害在前，決定著LAV 擴(kuò)大和肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，LAV 變化與E/e'變化、肺動(dòng)脈壓變化與隨訪時(shí)間長度和LAV 變化、NT-proBNP 變化與LAV 變化及變化獨(dú)立相關(guān)，存在量效關(guān)系，動(dòng)態(tài)顯示了左心室與左心房、左心房與肺動(dòng)脈之間的相互作用，進(jìn)一步支持左心室-左心房-肺動(dòng)脈損害的因果關(guān)系。

隨著組織多普勒技術(shù)和斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的廣泛應(yīng)用，對(duì)HFpEF 收縮功能的研究越來越深入，發(fā)現(xiàn)HFpEF 患者室間隔和心室側(cè)壁收縮速度、左心室縱向和圓周應(yīng)變均降低[18]，心肌做功效率降低[19]，在實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)了HFpEF 心肌細(xì)胞收縮力減低的證據(jù)[20]，但在LVEF 正常或接近正常的情況下，心肌收縮速度、左心室應(yīng)變降低所代表的意義目前還不清楚。Park 等[21]和Gozdzik 等[22]研究均發(fā)現(xiàn)，左心室長軸應(yīng)變可預(yù)測HFpEF 分型的演變。本研究發(fā)現(xiàn)，不論是LVEF 保持≥50%組還是LVEF 轉(zhuǎn)變?yōu)椋?0%組，s'和e'在隨訪中降低幅度非常接近，雙側(cè)室壁s'降低值與LVFS 降低值正相關(guān)，表明心臟收縮功能和舒張功能損害同步平行進(jìn)展，并且s'S降低值與NTproBNP 升高值獨(dú)立相關(guān)，進(jìn)而提示收縮功能降低在HFpEF 預(yù)后中可能發(fā)揮重要作用，值得深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突