常用降壓藥物對男性生育功能的影響

王倩綜述，鄒玉寶審校

降壓藥物對生育功能的影響是高血壓治療過程中需長期關注的問題，一些常用降壓藥物可導致勃起功能障礙、精子發生障礙和附睪成熟障礙。評估常用降壓藥物對生育功能的影響，有助于選擇降壓治療方案以及確定停藥時機。

1 男性生育功能相關影響因素

1.1 勃起功能障礙

性刺激信號先由勃起中樞傳至海綿體神經，再下傳至陰莖，并促使內皮細胞和海綿體神經末梢釋放一氧化氮（NO）等生物活性因子，以此來松弛海綿體血管平滑肌、擴張血管，使血液匯入海綿體而使陰莖勃起[1]。同時，白膜下靜脈受膨脹的陰莖壓迫，血液回流困難，促使陰莖能夠達到并維持足夠的硬度來完成性行為。

1.2 精子、精液異常

降壓藥物可直接影響精子、精液的質和量。精子發生受促黃體生成素、促卵泡生成素以及睪酮調控。間質細胞合成和分泌睪酮進入曲細精管，促進精子發生。促黃體生成素控制睪酮的產生，促卵泡生成素則刺激支持細胞合成和分泌的雄激素結合蛋白，后者與睪酮有強親和能力，與睪酮結合后可維持睪酮在曲細精管中的濃度，使睪酮在精子發生過程中持續發揮作用。

2 常用降壓藥物對男性生育功能的影響

2.1 利尿劑

利尿劑分為三類：噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑、袢利尿劑。利尿劑與男性生育功能顯著相關，主要機制可能包括[2]：干擾交感神經系統，降低兒茶酚胺產量；血容量減少，陰莖血流灌注降低；使體內雄激素水平下降等。現有研究認為，利尿劑對男性生育功能會產生不利影響。

2.1.1噻嗪類利尿藥

Nicolai 等[3]的Meta 分析表明，該類利尿劑對男性生育功能的不良作用主要是降低性欲、減少精子數量和導致勃起功能障礙，發生率為3%～32%。低血容量、陰莖血流減少、利尿劑排鉀和血糖升高是噻嗪類利尿劑可能的作用機制[4]；此外，其還可通過影響陰莖血管平滑肌或干擾兒茶酚胺的作用而影響男性的生育功能[2]。Opie 等[5]提出，噻嗪類利尿劑使用較小劑量時，可導致生育功能障礙的發生率增高2倍，而在使用劑量較大時，這一比例可升高至4倍。Millsop 等[6]指出，氫氯噻嗪能夠可逆地引起睪酮和促黃體生成素濃度下降，這可能是由于其對睪酮的分泌及合成起抑制作用。TOMHS 研究中氯噻酮或安慰劑被隨機分給557 例男性患者，研究發現即便較低劑量的氯噻酮，勃起功能障礙的發生率也顯著高于安慰劑（17.1% vs.8.1%）[7]。鑒于噻嗪類利尿劑對生育功能的影響，不推薦將其用于育齡期男性的降壓治療。

2.1.2保鉀利尿劑

螺內酯據有強抗雄激素活性，可導致男性乳房發育、乳腺痛、性欲減低、勃起障礙和精液質量下降[2,6]；其機制為：螺內酯的類孕酮結構，可使C17羥基化受抑制，睪酮合成減少，睪酮向雌激素轉化增加，并使雙氫睪酮與雄激素受體的結合被削弱[4,8]。總體而言，螺內酯對男性生育功能有不利影響，上述情況已在其藥品說明書中標注。

依普利酮是新一代醛固酮受體拮抗劑。Parthasarathy 等[9]報道的一項多中心、隨機、雙盲研究顯示，服用依普利酮的患者中勃起功能障礙發生率為3%。雖然依普利酮的降壓作用弱于螺內酯，但其生育功能障礙發生率顯著低于螺內酯，故可作為醛固酮升高的育齡期高血壓患者的替代降壓藥物。

阿米洛利作用不依賴于醛固酮，其促尿鈉排泄作用和降壓活性較弱，但與噻嗪類利尿劑或袢利尿劑合用有協同作用。Epstein 等[10]認為，阿米洛利并不影響生育功能，但其藥品說明書仍然標注了性功能下降的不良反應，建議避免長期、過量應用。

2.1.3袢利尿劑

臨床常用的袢利尿劑包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼。探索袢利尿劑與男性生殖系統的相關研究極少。目前呋塞米的藥品說明書尚未標注其對男性生育功能的不良反應；托拉塞米的藥品說明書中不良反應標注了勃起功能障礙；布美他尼的藥品說明書中則標注了偶見未婚男性遺精和勃起功能障礙。

2.2 β 受體阻滯劑

既往多數研究指出，β 受體阻滯劑增加男性勃起功能障礙發生風險[11]，這與β 受體阻滯劑劑量和選擇性有關[12]，選擇性β 受體阻滯劑相應的風險較低[13]。β 受體阻滯劑導致生育功能障礙的機制為：作用于陰莖血管平滑肌細胞，收縮血管、使陰莖海綿體的血流灌注減少，降低睪酮水平[14]，并使精子運動受干擾。

2.2.1非選擇性β 受體阻滯劑

應用非選擇性β 受體阻滯劑常會出現性欲下降和勃起障礙，以普萘洛爾最常見[15]。

2.2.2選擇性β1受體阻滯劑

選擇性β1受體阻滯劑對生育功能的影響較小。Franzen 等[12]的研究證實，美托洛爾并未明顯影響患者的性生活質量。Vertkin 等[16]用比索洛爾與阿替洛爾和美托洛爾進行對照，比索洛爾并未對性生活質量產生明顯負面影響，甚至有可能對部分生育功能指標有改善。Silvestri 等[17]的研究顯示，心理原因是阿替洛爾對生育功能產生不良影響的因素。該研究觀察了96 例應用阿替洛爾的患者，患者治療前無勃起功能障礙，一組患者服用該藥前就已知曉阿替洛爾可能引起勃起功能障礙，另一組并不知曉自己服用何種降壓藥物；結果顯示，預先知曉藥物不良反應的前組和后組對比勃起功能障礙的發生率是（31% vs.3%）。奈必洛爾是強效、高選擇性第三代β 受體阻滯劑，其不同之處在于能夠通過提高NO 水平使血管舒張，改善內皮功能[18-20]，從而降低用藥后生育功能障礙的發生風險。Nicolai 等[3]的Meta 分析發現，與傳統β 受體阻滯劑降低性欲及導致勃起功能障礙、射精障礙等不良影響不同，奈必洛爾能夠增加NO 釋放，使血管舒張，幫助陰莖勃起而減少勃起功能障礙的發生[18,20]。Boydak 等[18]開展的一項時長為3 個月的隨機、雙盲研究對比阿替洛爾、阿替洛爾聯合氯噻酮以及奈必洛爾3 種降壓治療方案對生育功能的影響，結果顯示，奈必洛爾在降壓的同時，對生育功能無不良影響，而應用另外兩種降壓治療方案時，出現了不同程度的生育功能障礙。另一項針對冠狀動脈旁路移植術后男性患者的隨機、雙盲、對照研究，一組患者應用美托洛爾（50 mg/d），另一組患者應用奈必洛爾（5 mg/d），給藥14 周后，對比藥物對性功能的影響，發現美托洛爾明顯降低勃起功能指數，而奈必洛爾并未使勃起功能受到明顯影響[21]。

2.2.3非選擇性作用于β/α1受體的阻滯劑

常用的β/α1受體阻滯劑為卡維地洛、拉貝洛爾、阿羅洛爾。

一項針對160 例男性的隨機、雙盲、交叉研究經4 周安慰劑治療后進行分組：一組納入120 例患者隨機服用卡維地洛（50 mg/d）或纈沙坦（80 mg/d），16 周后，再給予安慰劑治療4 周，交換服用另一種藥物16 周；另一組納入40 例患者服用安慰劑治療，共16 周；治療4 周后，所有患者的性生活次數均減少，但服用卡維地洛者更為突出，每月性生活次數由8.2 次減少到4.4 次（P＜0.01），而服用纈沙坦的患者變化不大，每月性生活次數由8.3 次減少到6.6 次（P＞0.05）；治療16 周后，服用卡維地洛者進一步降至每月3.7 次（P＜0.01），而服用纈沙坦者則反而上升至每月10.2 次（P＜0.01）[22]。研究者認為，卡維地洛可影響性生活，而纈沙坦能改善性生活。

拉貝洛爾是另一種常用的β/α1受體阻滯劑，是急性、重度妊娠期高血壓的一線用藥[23]，目前尚無該藥物對男性生育功能影響的文獻報道，但其藥物說明書中描述了偶見勃起功能障礙的不良反應。

2.3 鈣拮抗劑（CCB）

CCB 對男性生育功能影響的研究較少，尚無一致結論。

2.3.1二氫吡啶類CCB

該類藥物可使生殖道平滑肌腎上腺素能的刺激功能受抑制，降低精液質量，其作用機制為：（1）顯著增加氧化應激水平[24-25]；（2）影響精子的脂質代謝，使其喪失生育功能[26]；（3）甘露糖受體表達降低，精子頂體反應受抑制。

既往體外研究證實，CCB 會降低精子的受精能力，也會因為Ca2+的跨膜運動而影響精子與卵母細胞的相互作用[27-28]。Guo 等[29]研究發現應用CCB的患者精子濃度偏低。但Eisenberg 等[30]在服用降壓藥物治療12 個月內被診斷男性不育癥患者中發現，服用CCB 不增加不育風險。有研究比較了硝苯地平緩釋片、卡托普利、氫氯噻嗪和阿替洛爾在12個月內對男性生育功能的影響；結果發現，在藥物治療1～4 周時，硝苯地平緩釋片、氫氯噻嗪、阿替洛爾對生育功能均有不良影響。繼續應用至12 個月時，僅有阿替洛爾使患者生育功能下降。雖然部分研究認為該類藥物不會影響男性的生育功能[7,15]，但目前氨氯地平、硝苯地平等CCB 的藥品說明書中仍標注了勃起功能障礙的不良反應。

2.3.2非二氫吡啶類CCB

非二氫吡啶類CCB 對男性生育功能的影響主要集中在對精子的影響，且多數研究為人類精子體外實驗及動物實驗。該類藥物對精子的影響主要表現為：（1）抑制自發性頂體反應；（2）破壞精子頭尾部形態，減弱三磷酸腺苷（ATP）活性，降低受精率；（3）精子密度、數量、活力均降低，削弱精子穿透卵子透明帶的能力[31-32]。

2.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑

RAAS 抑制劑主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和腎素抑制劑三類藥物。腎素-血管緊張素系統（RAS）與男性生殖系統密切相關[33]。多數研究表明，ACEI 和ARB 不增加男性生育功能障礙風險，甚至具有改善作用[2,33-34]，其主要機制為：ACEI 可釋放NO，舒張血管，改善陰莖海綿體灌注；同時，ACEI和ARB 抑制血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）引起的陰莖血管膠原組織增殖和血管變窄。

2.4.1ARB

Llisterri 等[35]觀察了82 例既往無性功能障礙的高血壓患者，應用氯沙坦降壓治療，治療12 周后，患者性生活滿意度由7.3%提升至58.5%，約2/3 以上的患者認為性生活質量明顯改善，低于1%的患者感覺其性功能有所下降。一項對比纈沙坦和卡維地洛對性功能影響的研究顯示：根據患者每月性生活次數進行評估，纈沙坦組僅在用藥4 周后產生一過性明顯的性生活頻率下降；用藥16 周后，纈沙坦組約1/5 的患者性生活頻率增加，而卡維地洛組1/2 的患者性生活頻率下降[22]。一項評估纈沙坦和阿替洛爾對初治高血壓患者性生活頻率影響的研究發現，纈沙坦組患者每月性生活頻率增加，增幅達21%，而阿替洛爾組則下降了25%，但該研究樣本量小，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）[36]。Baumh?kel 等[37]觀察了1 069 例高血壓患者，所有患者均合并代謝綜合征。降壓方案為單用厄貝沙坦或厄貝沙坦聯合氫氯噻嗪，治療6 個月，患者用藥后勃起功能障礙發生率從78.5%降至了63.7%，同時顯著改善了性生活頻率、性欲、性生活滿意度等。Nicolai 等[3]的Meta 分析表明多種ARB 對男性生育功能有益。這可能與Ang Ⅱ產生減少和NO 生成增加相關。目前認為，ARB 對于男性生育功能有益[38]。

2.4.2ACEI

Mbah 等[39]對具有特發性低精子癥患者進行研究，患者血壓正常，研究顯示小劑量賴諾普利可以提高精子運動率并減少精子形態異常，且精液體積無明顯變化。Fogari 等[40]開展的一項隨機、雙盲、交叉研究對未治療的、性生活積極的中年男性高血壓患者給予阿替洛爾100 mg/d 或賴諾普利20 mg/d治療16 周，結果發現，治療第1 個月內，服用阿替洛爾和賴諾普利者的性生活頻率均有所下降，但隨著治療時間延長，服用賴諾普利者的性生活頻率有所恢復，而服用阿替洛爾者的性生活頻率則繼續下降，兩種藥物間的差異有統計學意義（P＜0.05）。這些結果表明，阿替洛爾可引起性行為慢性惡化，而賴諾普利只引起性功能短暫下降。另一項研究顯示，喹那普利（20 mg/d）有可能改善勃起功能障礙患者的海綿體灌注，但與安慰劑對比無明顯統計學意義（P＞0.05）[41]。一項Meta 分析顯示，ACEI 類藥物可改善生育功能，其中以卡托普利為著，考慮其可阻止Ang Ⅱ的作用而延長NO 的半衰期并減少緩激肽降解，改善內皮功能障礙[3]。Samplaski 等[2]對ACEI 的相關臨床和基礎研究進行總結，發現ACEI對雄性生育功能的影響具有兩面性。因此，ACEI 對男性生育功能的影響有待于進一步研究闡明。

2.4.3沙庫巴曲/纈沙坦

沙庫巴曲/纈沙坦是將纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前藥沙庫巴曲按比例結合在鈉超分子復合物中。目前尚無沙庫巴曲/纈沙坦對男性生育功能影響的研究報道，其對女性生殖系統影響的研究也停留在動物實驗層面。Zhuang 等[42]發現，沙庫巴曲/纈沙坦可抑制雌性自發性高血壓大鼠的生殖道氧化應激反應和纖維化，初步探討了沙庫巴曲/纈沙坦可能有助于改善生殖系統功能障礙的病理生理基礎。

2.5 α1 受體阻滯劑

α1受體阻滯劑一般不作為高血壓一線治療藥物。Grimm 等[7]在一項評估5 種降壓藥物對勃起功能障礙長期影響的研究中發現，降壓治療2 年后，多沙唑嗪組的勃起功能障礙發生率較低（2.8%），而安慰劑組為5%。Gratzke 等[43]在應用多沙唑嗪治療良性前列腺增生的臨床研究中發現，該藥除了能夠改善良性前列腺增生引起的下尿路癥狀外，還能改善患者的性功能。De Rose 等[44]為服用西地那非無效的勃起功能障礙患者加用多沙唑嗪后，取得了相當滿意的效果，而且未發生因5 型磷酸二酯酶抑制劑與高選擇性α1受體阻滯劑聯合應用而產生的副作用。

3 小結

降壓藥物在育齡期男性中的應用日益增多。現有研究顯示，利尿劑和多數β 受體阻滯劑對男性生育功能有潛在不良影響，而ACEI/ARB 對男性生育功能的影響相對較小[45]，CCB 對男性生育功能的影響尚不明確。因此，建議擬生育男性高血壓患者優選ACEI/ARB[41,46]，β 受體阻滯劑中可選用奈必洛爾[18,20-21]。同時，建議臨床醫師謹慎制定降壓治療決策，以降低男性患者的生育功能障礙風險。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突