基于關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類分析的中藥治療新型冠狀病毒肺炎臨床處方用藥規(guī)律探討*

龔享文 崔開旺 盧沂沂 陳 謙 黃玉梅 劉 輝

贛州市第五人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 贛州市呼吸病防治研究所，江西省贛州市 341000

隨著新型冠狀病毒病(Coronavirus disease 2019，COVID-19)在全世界范圍內(nèi)流行，國家衛(wèi)健委制定了一系列的診治方案，從第三版開始就將中醫(yī)藥納入治療新冠肺炎治療方案[1]。有數(shù)據(jù)表明全國91.5%的確診患者使用了中醫(yī)藥進行治療，總體有效率達到90%以上[2]。此外，大量研究表明，中醫(yī)藥在此次疫情中發(fā)揮了重要的作用，中醫(yī)藥治療能緩解COVID-19患者癥狀，縮短病程，降低重癥轉(zhuǎn)化率及死亡率，提升臨床治愈率等[3-6]。我院作為贛州地區(qū)診治新型冠狀病毒肺炎第一定點醫(yī)院，收治了贛州地區(qū)大部分確診COVID-19患者，并采用了中西醫(yī)結(jié)合的治療方案對COVID-19患者進行救治，預(yù)后良好。本研究收集并整理了我院COVID-19患者的中醫(yī)臨床處方數(shù)據(jù)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則、k均值聚類分析模型等方法對中藥治療COVID-19的用藥頻次、四氣、五味、歸經(jīng)、藥效類別和組方規(guī)律等進行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集整理2020年1—2月我院收治確診的COVID-19肺炎患者資料。納入標準：(1)具有完整的病歷信息；(2)進行了中醫(yī)藥治療，且處方組成及劑量明確。排除標準：(1)病歷信息缺失者；(2)未進行中醫(yī)藥治療；(3)進行了中醫(yī)藥治療，但缺少相應(yīng)中醫(yī)處方數(shù)據(jù)的。經(jīng)篩選，共納入符合標準的COVID-19患者40例，其中男22例，女18例，年齡16～80歲，平均年齡(46.93±17.61)歲。

1.2 藥物名稱規(guī)范 以《中華人民共和國藥典》(2015年版)[7]為標準，將患者使用方劑中的中藥材藥名稱進行統(tǒng)一化處理，例如“生麻黃、田麻黃”統(tǒng)稱為“麻黃”，“柳桂、桂木枝”統(tǒng)稱為“桂枝”，“山蒲扇、夜干”規(guī)范為“射干”。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及分析 運用中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)軟件錄入整理新冠肺炎患者的數(shù)據(jù)，建立新冠病毒肺炎的臨床中醫(yī)處方數(shù)據(jù)庫，并進行統(tǒng)計分析。為確保數(shù)據(jù)的準確性，采用雙人錄入方法對數(shù)據(jù)進行錄入，如出現(xiàn)分歧，則由第三人進行確定。首先，選擇“統(tǒng)計分析”版塊，對中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、功效進行描述統(tǒng)計并制成雷達圖；其次，選擇“方劑分析”，對中藥治療新冠肺炎處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析，獲得核心藥物組合、常見配伍組合等信息，網(wǎng)絡(luò)可視化展示核心藥物關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次分析 中藥方劑共95張，中藥53味，累計頻次為1 949次。其中出現(xiàn)頻次≥80次的中藥有4味，依次為桂枝、麻黃、苦杏仁、射干，累計出現(xiàn)350次。共計20味高頻中藥的用藥頻次≥58次，見表1。

表1 治療新冠肺炎的中藥使用情況

2.2 四氣五味和歸經(jīng)分布情況 藥物的四氣、五味、歸經(jīng)信息以《中華人民共和國藥典》(2015年版)為標準。四氣以寒、熱、溫、涼、平進行劃分，治療新冠肺炎的中藥以寒性藥為主，平性藥與溫性藥次之。中藥四氣具體分布如圖1所示。五味以酸、苦、甘、辛、咸進行劃分，治療新冠肺炎的中藥以甘、苦、辛三味藥為主，中藥五味具體分布如圖2所示。對歸經(jīng)分布進行分析，可見治療新冠肺炎的藥物主要歸于肺經(jīng)，胃、脾、心、肝經(jīng)次之，腎、大腸、膀胱、膽、小腸經(jīng)亦有涉及，未涉及三焦、心包經(jīng)。中藥歸經(jīng)雷達圖如圖3所示。

圖1 四氣統(tǒng)計雷達圖

圖2 五味統(tǒng)計雷達圖

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計雷達圖

2.3 中藥功效分析 以《中華人民共和國藥典》(2015年版)為標準，對治療新冠肺炎的中藥進行藥物功效統(tǒng)計，結(jié)果顯示最主要的為清熱類藥物，其次為解表類、補虛類、化痰止咳平喘類藥物，平肝息風(fēng)類、溫里類、利水滲濕類藥物也占一定比例，見圖4。

圖4 藥物功效統(tǒng)計圖

2.4 核心藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則 應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析的方法挖掘治療新冠肺炎的中藥臨床處方中的藥物關(guān)系，設(shè)定支持度個數(shù)為80，對數(shù)據(jù)分析，獲得11對用藥頻次≥80次的藥對，如表2所示。

表2 中藥治療新冠肺炎藥物高頻藥對組合(頻次≥80次)

設(shè)定置信度為1.00，共獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則22條，治療新冠肺炎的中藥核心藥物組合包括麻黃,苦杏仁→桂枝、麻黃，射干→桂枝等，詳見表3。通過平臺的“網(wǎng)絡(luò)拓撲”功能，將核心藥物組合關(guān)系進行可視化處理，見圖5。

表3 中藥治療新冠肺炎藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖5 核心藥物組合關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖

基于k均值聚類算法聚類分析，設(shè)置聚類個數(shù)為3，得出3個核心組合，組合1：苦杏仁、桂枝、射干、麻黃、蘆根；組合2：茯苓、桂枝、白術(shù)、石膏、黃芩；組合3：桂枝、干姜、麻黃、醋五味子、白芍。為顯示聚類的效果，進一步將聚類分析與回歸模型相結(jié)合，見圖6。

圖6 中藥臨床處方聚類分析圖

3 討論

COVID-19屬于中醫(yī)疫病范疇，病因為感受疫戾之氣，病位在肺，基本病機特點為“濕、熱、毒、瘀”[8]。其主要癥狀為發(fā)熱、干咳、乏力，部分患者以嗅覺、味覺減退或喪失等為首發(fā)癥狀[9]。中藥治療具有副作用小、多靶點、多層次、經(jīng)濟實惠等諸多優(yōu)點。中藥在緩解COVID-19患者的臨床癥狀、降低重癥轉(zhuǎn)換率、縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間、提高臨床治愈率等方面起到一定的作用。

我院治療COVID-19的中藥處方中，前20味中藥出現(xiàn)頻次≥58次，頻次≥80次的高頻藥味包括桂枝、麻黃、苦杏仁、射干等。藥物四氣分析結(jié)果顯示，中醫(yī)治療COVID-19用藥以寒性藥為主，這與贛州地區(qū)，氣候炎熱，空氣濕度大，熱邪夾濕明顯的地區(qū)氣候息息相關(guān)。中藥五味分析結(jié)果以甘、苦、辛三味為主，酸、咸兩味藥的使用較少。趙文翰等人的研究也表明，用于治療新冠肺炎的藥物中五味以苦、辛、甘為主；江西、湖南等內(nèi)陸地區(qū)則以寒性藥物為主[10]。在藥物歸經(jīng)方面，以肺經(jīng)為主，同時涉及胃、脾、心、肝、腎、大腸等經(jīng)。新冠肺炎的傳播途徑主要是經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，肺是COVID-19的病位所在，是外邪侵襲首當其沖之臟。新冠肺炎除發(fā)熱、干咳、乏力等癥狀外，也會出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，歸經(jīng)脾胃，也反映了其濕邪致病的病機特點，宜用化濕和胃兼以解毒之法。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》咳論篇：“五臟六腑皆令人咳,非獨肺也”，故同時兼顧心、肝、腎等經(jīng)，五臟同調(diào)，反映了中醫(yī)用藥的“整體觀念”。中藥功效類別以清熱類藥物為，其次為解表類、補虛類、化痰止咳平喘類藥物，這與COVID-19“濕、熱、毒、瘀”的基礎(chǔ)病機認識是一致的。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法對藥物關(guān)系進行了分析，結(jié)果顯示，將支持度個數(shù)設(shè)定為80，獲得高頻次的藥對11對；設(shè)定置信度為1，共獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則22條。高頻藥對組合和關(guān)聯(lián)規(guī)則主要涉及的有四味中藥—桂枝、麻黃、苦杏仁、射干。桂枝具有發(fā)表解肌、溫經(jīng)通脈、助陽化氣、平?jīng)_降氣的功效，屬辛溫解表藥[11]。麻黃具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、通調(diào)水道、利水消腫的功效，屬辛溫解表藥[12]。苦杏仁善于降氣、止咳平喘、潤腸通便，屬化痰止咳平喘藥[13]。射干具有清熱解毒、消痰、利咽，屬清熱解毒藥[14]。

對高頻中藥進行k均值聚類算法聚類分析，可分為3個核心組合。對核心組合的藥味情況進行分析，發(fā)現(xiàn)其中蘊含“麻黃杏仁射干湯”“茯苓桂枝白術(shù)甘草湯”與“小青龍湯”等中醫(yī)經(jīng)典方。麻黃杏仁射干湯出自《金匱要略》，“咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之”，主治寒飲郁肺所致的咳喘證[15]。茯苓桂枝白術(shù)甘草湯和小青龍湯均出自《傷寒論》，茯苓桂枝白術(shù)甘草湯，溫陽健脾，利水降沖，主治脾陽虛不能制水，水停胸脅所致痰飲證[16]；小青龍湯有解表散寒、溫肺化飲、止咳平喘之功效，主治外感風(fēng)寒、寒飲內(nèi)停之證[17]。

本研究對我院中藥治療COVID-19的處方規(guī)律進行了分析，雖然本研究具有樣本量較小，可能受當?shù)貧夂蚣拔以横t(yī)師的用藥習(xí)慣影響等局限性，但也能體現(xiàn)贛州地區(qū)中藥治療COVID-19的用藥特點，為中醫(yī)藥治療COVID-19提供一定的參考，為挖掘治療新冠肺炎新處方提供依據(jù)。