兩種維生素D受體激動劑治療尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進的療效比較

曹 勝 戴淑芝 張繼來

湖北省丹江口市第一醫院 1 腎內科 2 泌尿科 442700

繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是尿毒癥患者常見并發癥之一，以甲狀旁腺激素異常升高，持續磷、鈣水平紊亂為特點，可引起骨骼、心血管、皮膚等系統損害，對患者生活質量甚至生命安全造成嚴重影響[1]。目前臨床用于治療SHPT的藥物包括擬鈣制劑、磷酸鹽結合劑、維生素D受體激動劑等，其中維生素D受體激動劑為首選藥物。骨化三醇注射液屬非選擇性維生素D受體激動劑，既往在臨床中較為常用，但有報道發現，該藥可促進胃腸道鈣吸收，有明顯副作用[2]。帕立骨化醇注射液作為新型維生素D受體激動劑，具有較高選擇性，近年來在臨床中受到青睞。為探尋尿毒癥SHPT最佳治療方法，本文將上述兩種維生素D受體激動劑進行比較，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年3月—2022年3月收治的SHPT患者98例。納入標準：因尿毒癥行維持性血液透析治療；透析齡≥6個月；符合SHPT診斷標準[3]；年齡≥18歲；依從性良好；無維生素D受體激動劑用藥史；簽署知情同意書。排除標準：有甲狀旁腺手術史；對本研究藥物過敏者；處于哺乳期、妊娠期女性；使用其他影響鈣磷代謝藥物；存在明顯肝、肺、心功能不全；急慢性感染者；合并精神、血液、免疫系統疾病；合并其他影響鈣磷代謝疾病；惡性腫瘤患者。按隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組49例。對照組男31例，女18例；年齡24～70歲，平均年齡(48.64±9.38)歲；透析齡6～71個月，平均透析齡(37.52±11.63)個月；體質量指數(BMI)19.5～26，平均BMI 23.15±1.74；原發病：高血壓性腎病8例，慢性腎小球腎炎12例，糖尿病腎病25例，其他4例。觀察組男29例，女20例；年齡21～73歲，平均年齡(49.71±9.52)歲；透析齡8～64個月，平均透析齡(35.06±11.84)個月；BMI 19～27，平均BMI 22.98±1.72；原發病：高血壓性腎病10例，慢性腎小球腎炎14例，糖尿病腎病22例，其他3例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫學倫理委員會審查并批準。

1.2 方法 兩組患者均接受維持性血液透析治療，透析液采用碳酸氫鹽，透析液鈣濃度1.5mmol/L，4h/次，3次/周，抗凝選擇低分子肝素。對照組予以骨化三醇注射液(生產企業：意大利HOSPIRA S.P.A.規格：1ml∶1μg/支 批準文號：H20160340)治療，1μg/次，于每次血液透析結束前30min，通過透析通路推注給藥，3次/周。觀察組予以帕立骨化醇注射液(生產企業：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 規格：1ml∶5μg/支 批準文號：H20183043)治療，5μg/次，于每次血液透析結束前30min，通過透析通路推注給藥，3次/周。兩組均治療12周后觀察療效，治療期間均予以低磷飲食。

1.3 觀察指標 (1)總體療效：對兩組患者治療后效果予以評估，顯效：經治療后，患者血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平相較于治療前下降≥75%；有效：經治療后，患者血清iPTH水平相較于治療前下降≥25%，但<75%；無效：經治療后，患者血清iPTH水平相較于治療前下降<25%[4]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/n×100%。(2)生化指標：抽取兩組患者治療前、后空腹外周肘靜脈血(3ml)，經離心處理(離心速率、時間、半徑分別為2 500r/min、20min、8cm)，取血清樣本測定iPTH、P、Ca水平，iPTH采用放射免疫發光法測定，儀器為ADVIA Centaur XP全自動化學發光免疫分析儀(德國Siemens公司)，P、Ca采用酶聯免疫吸附法測定，儀器為AU5800全自動生化分析儀(美國BeckmanCoulter公司)。(3)相關癥狀：通過超聲測量兩組患者治療前、后甲狀旁腺寬度、長度及厚度，并計算甲狀旁腺體積。采用視覺模擬評分法(VAS)對兩組患者治療前、后骨痛程度予以評估，選擇10cm長游動標尺，1cm為1分，患者根據自我感覺，在標尺上標出具體位置，分值范圍0～10分，分值越高，疼痛越明顯。采用12條目瘙癢嚴重程度評估量表(12-PSS)對兩組患者治療前、后皮膚瘙癢程度予以評估，量表共包含5個維度，涵蓋12個條目，分值范圍3～22分，分值越高，瘙癢越明顯[5]。(4)用藥安全性比較：記錄兩組用藥后高鈣血癥、惡心嘔吐等不良反應。

2 結果

2.1 兩組總體療效比較 觀察組治療總有效率為95.92%，相較于對照組的83.67%，明顯更高，差異有統計學意義(χ2=4.009，P=0.045<0.05)。見表1。

表1 兩組治療總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組生化指標比較 治療前，兩組血清iPTH、P、Ca水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標均較本組治療前有明顯改善，其中觀察組血清iPTH、P水平相較于對照組改善更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；而治療后兩組血清Ca水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、后血清iPTH、P、Ca水平比較

2.3 兩組相關癥狀比較 治療前，兩組甲狀旁腺體積、VAS評分、12-PSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標均較本組治療前有明顯改善，且觀察組較對照組改善更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前、后甲狀旁腺體積、VAS評分、12-PSS評分比較

2.4 兩組用藥安全性比較 觀察組用藥后不良反應發生率(6.12%)與對照組(20.41%)比較，差異有統計學意義(χ2=4.346，P=0.037<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

尿毒癥是慢性腎臟病的晚期階段，由于患者腎功能嚴重受損，鈣磷代謝異常，可出現低鈣血癥及高磷血癥，同時鈣敏感受體減少，活性維生素D缺乏，共同作用刺激PTH異常分泌，從而導致SHPT發生，另一方面，成纖維細胞生長因子23在SHPT發病過程中也起到一定參與作用[6-7]。SHPT可引起甲狀旁腺過度增生、軟組織鈣化，若未及時治療，可累及其他臟器系統，增加患者心血管事件及病死風險，通過藥物控制iPTH水平，調節血磷、血鈣表達，是目前臨床治療SHPT主要方法[8]。維生素D受體激動劑進入機體后，可迅速分布，并與視黃酮受體相結合，產生維生素D受體—視黃酮受體復合物，發揮基因轉錄活性，從而對鈣—磷—甲狀旁腺軸產生調節作用，抑制iPTH分泌，改善鈣、磷代謝[9-10]。骨化三醇注射液與帕立骨化醇注射液均為維生素D受體激動劑，兩者雖具有相似的藥理作用，但因化學結構不同，其藥效及藥代動力學存在差異。

本文結果顯示，觀察組治療總有效率相較于對照組，明顯更高，且觀察組治療后血清iPTH、P水平相較于對照組，改善更明顯，表明帕立骨化醇注射液療效更為確切。骨化三醇注射液可在胞漿內活性維生素D的A2環與維生素D受體相結合，其不具有選擇性，可與腸道、甲狀旁腺部位受體結合。帕立骨化醇注射液是對骨化三醇A環(19-nor)及側鏈(D2)進行修飾后的維生素D受體激動劑，其能高選擇性與甲狀旁腺內維生素D受體結合，對PTH分泌的抑制效果更強[11]。有報道還發現，帕立骨化醇還具有抗氧化及改善微炎癥狀態等藥理活性，可調節無機物代謝，延緩慢性腎臟病進展[12]。

甲狀旁腺增生、骨骼疼痛、皮膚瘙癢是SHPT主要癥狀，有效改善上述癥狀，對提高患者生存質量有積極意義。本文顯示，觀察組治療后甲狀旁腺體積、VAS評分、12-PSS評分相較于對照組，下降更明顯，表明帕立骨化醇注射液能更有效促進尿毒癥SHPT患者癥狀恢復，考慮與該藥能更有效降低iPTH水平，糾正血鈣、血磷異常表達有關。本文中對兩組用藥后不良反應予以觀察后發現，觀察組不良反應發生率明顯較對照組低，表明帕立骨化醇注射液安全性相對更高，兩組高鈣血癥發生率存在較大差異。原因在于：骨化三醇注射液可與腸道部位受體結合，促進腸道對鈣的吸收，從而增加高鈣血癥發生風險，而帕立骨化醇注射液對甲狀旁腺有高選擇性，其骨鈣動員能力及腸道內鈣吸收能力僅為骨化三醇10%左右，可降低高鈣血癥發生概率。

綜上所述，在尿毒癥SHPT治療中，帕立骨化醇注射液相較于骨化三醇注射液能取得更滿意療效，可促進患者癥狀改善，且安全性高，更值得推廣。但需要注意，帕立骨化醇注射液價格較為昂貴，在制定用藥方案時，應當結合患者經濟狀況。