腹膜后Castleman病1例報告并文獻復習

江書典 江敏芝 胡明政

三峽大學第一臨床醫學院 湖北省宜昌市中心人民醫院肝膽胰外科，湖北宜昌 443003

Castleman病（Castleman disease，CD）又稱巨淋巴結增生或血管濾泡性淋巴樣增生，是臨床上一種較為稀少的、表現多樣的淋巴組織異常增生性疾病。在2020年5月國家公布的第一批罕見病目錄中，就有關于此病的報道[1]。該病于1956年由美國病理學博士Castleman等[2]第一次報道并予以命名。目前國內外報告的文獻并不多見，大多以病例的形式展現，鑒于我們對此病的研究不夠深入，因此臨床上出現誤診及漏診的情況時有發生，本文回顧性分析1例腹膜后CD的臨床資料，供臨床參考。

1 病例資料

患者，女性，56歲。因“上腹部疼痛5 d”于2021年5月10日就診?；颊邿o其他伴隨癥狀，患病以來體力稍有下降，體重短期內無明顯改變，入院后查血三系（白細胞2.4×109/L，紅細胞3.6×1012/L，血小板93×109/L）均提示下降，腫瘤標志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原稍有所上升。胰腺平掃增強（CTA+CTV）檢查示：胃-胰尾之間占位伴鈣化，考慮間葉源性①胃腸腔外間質瘤，②神經源性腫瘤或血管瘤。肝臟多發海綿狀血管瘤。胃左動脈供血胃-胰間腫瘤。肝固有動脈供血肝右葉及部分肝左內葉，胃左動脈分支供血肝左外葉，胃冠狀靜脈曲張伴靜脈瘤形成。綜合上述檢查，初步診斷為腹膜后腫瘤。完善相關術前檢查及排除手術禁忌后于2021年5月13日在全身麻醉下行腹腔后腫瘤切除術，術中見腫瘤位于胃后壁下方，胰腺上緣，大小約為6 cm×5 cm，血供豐富，邊界清楚，質地稍硬，活動尚可，包膜完整，未見周圍淋巴結腫大。利用超聲刀及電刀游離腹膜后腫瘤，分離與胃后壁及周圍組織粘連，游離腫瘤至基底部后，結扎基底部血管，完整切除病灶。術后病檢：（大體觀）暗紅色不整形組織一塊，大小8.2 cm×7.5 cm×3.1 cm，局部具包膜，切面灰紅，實性，質中。病理診斷：（腹膜后病損）鏡下顯示淋巴結結內淋巴濾泡大多散在分布，其結構混亂，其生發中心萎縮，套區增寬呈同心圓狀，局部可見血管長入，濾泡間區可見豐富的小血管增生伴管壁玻璃樣變性。免疫組化顯示：CD3（濾泡間+），CD20（濾泡+），Ki-67（低表達），CD10（個別萎縮生發中心+），Bcl-2（+），CD5（濾泡間+），CyclinD1（-），SOX-11（-），CD38（散在+），CD138（散在+），HHV8（-），分子病理結果：EBER（-）。見圖1～2。診斷為腹膜后淋巴結CD，透明管型?；颊咝g后恢復可，于2021年5月21日出院，出院1年后予以電話隨訪，患者未訴特殊不適。

圖1 CT增強

圖2 HE染色（100×）

2 討論

CD是臨床上一種較為罕見的淋巴組織增生性疾病，相關文獻顯示，CD每年的患病率約為1/50 000[3]，兒童、青年及老年人均可發病，且男性和女性發病率相當[4]，該病可發生于全身的任何部位（包括淋巴結、結外組織和器官），有關研究數據表明其最好發于縱隔，頸部、腹部、腹股溝區等部位次之，腹膜后發病率相對較低[5]，臨床上根據淋巴結累及情況將CD分為單中心型（unicentric CD，UCD）和多中心型（multicentric CD，MCD）兩種類型，其中單中心型約占80%，常發生于25歲左右的人群，累及單個淋巴結區域，無明顯癥狀，多數由體檢時發現，遠期生存率高[6]。多中心型發生率相對較低，常發生于50歲左右的人群，可累及多個淋巴結區域及一些重要臟器（肝、肺、腎等），多有全身癥狀，病死率較高[7]。

CD的病因及其發病機制目前尚不明確，根據現有的研究結果顯示[8]，不論是UCD還是MCD，白細胞介素6（IL-6）表達變化及人皰疹病毒8（HHV-8）感染，兩大主要發病機制目前研究較為明確，不管是以往還是現有的研究證據表明IL-6與CD聯系緊密。以往研究證實CD患者的血清標本和淋巴結標本中IL-6表達增強，切除腫大淋巴結前后對比發現，IL-6的水平較前明顯降低，近些年研究發現CD患者存在多種形態的IL-6受體。這些將會為未來精準治療該病提供重要方向。HHV-8又稱卡波西肉瘤皰疹病毒，HHV-8感染與CD相關的可能機制： ①病毒編碼IL-6類似物，刺激B細胞增殖并抑制凋亡，從而增加IL-6的表達。②誘導血管內皮生長因子的表達，繼而促進新生血管形成。兩者共同推動病情進展。研究顯示，除此之外還有一些等待深入研究的發病機制，如IL-6以外的其他細胞因子（VEGF、IL-1/IL-5/IL-10、腫瘤壞死因子、表皮生長因子受體等）以及HHV-8以外其他病毒感染（巨細胞病毒、EB病毒等）[9]。

CD的臨床表現多無特異性，對于UCD患者，大多數均因體檢發現發病部位孤立的腫大淋巴結，或因腫瘤較大壓迫周邊臟器產生相應癥狀而就診，姚靜等[10]報道1例兒童腹股溝區CD，因“發現左側腹股溝區腫物2月”而就診，劉修平等[11]報道1例左側頸部CD，因“發現左側頸部淋巴結腫大2月”而入院，在一項404例的回顧性臨床研究當中發現，單個腫大的淋巴結直徑約為5.5 cm[12]。本例患者因上腹部疼痛5 d就診，疑似病變壓迫周邊組織，術中見腫瘤大小約為6 cm×5 cm，與文獻報道基本相符。對于MCD的患者則表現出多樣性，除了表現出全身多發的腫大淋巴結以外，還可表現出（如發熱、貧血、盜汗、腹脹腹瀉等）一般表現及重要器官損害（肝脾腫大、肝腎損傷等）等表現[13]。病情嚴重者還可表現出多種合并癥[14]，如：①POEMS綜合征，常累神經、內分泌、皮膚等多個系統，與漿細胞有關；②副腫瘤性天皰瘡，臨床上較為罕見，常以損害黏膜為特征，特別是口腔黏膜，表現為黏膜糜爛及皮膚多發皮疹等，除此之外還有一些較為少見的并發癥如TAFRO綜合征、淋巴瘤等。

CD的影像學表現同樣也無特異性，B超、CT、MRI、PET-CT等對疾病診斷起一定的輔助作用，CD在B超下表現為邊緣清晰、形態規則、內部以低回聲為主的實性腫塊，何艷萍等[15]回顧性分析了34例CD患者的超聲特征，總結出若在B超下出現腫物內部斷續短線狀高回聲，應高度懷疑此病。但這僅限于體表腫大的淋巴結的判斷，CT表現常無明顯特征性，多數病灶表現出斑片狀或分支樣鈣化，少數病灶表現出低密度或囊性改變，有些學者[16]認為鈣化是CD的重要特征性改變，但這又限于UCD患者，相比于B超及CT，MR在軟組織上更具有優勢，在T2WI抑脂下表現為高低混合信號，T1WI抑脂下表現出較為均一的稍低信號，增強掃描動脈期強化明顯，平掃低信號區幾乎不強化，其在抑脂T2WI像及DWI序列病灶呈高信號的表現有一定的特征性[17]。PET-CT對于淋巴結的代謝判斷方面較有優勢。是該病與淋巴瘤鑒別的一個重要依據。CD最終確診需依靠病檢及免疫組化，其病理特點表現多樣，常表現出3種類型，分別為透明血管型（HV） 、漿細胞型（PC）、混合型（Mix），其中（HV）約占總類型的90%，最為多見，漿細胞型（PC）次之，混合型（Mix）則占比最少。HV型鏡下多可見典型的“洋蔥皮”樣或“棒棒糖”樣結構，即增生的小淋巴細胞圍繞著萎縮的生發中心呈同心圓樣排列，萎縮的生發中心內充滿異常增生的濾泡樹突細胞，淋巴濾泡間有玻璃樣或纖維樣變性的小血管穿入生發中心，而PC型常不表現出類似“洋蔥皮”樣結構，但可見成簇的不同程度漿細胞增長，混合型則兼具兩者的部分結構。就免疫組化而言，三者不表現出明顯差異，徐傲等[18]學者回顧性分析45例CD患者的免疫組化發現，CD20、CD3、bcl-2、CD23、CD10、CD4、CD68、CD38、CD138、Ki-67 均有不同比例的表達，本例患者免疫組化結果基本與報道相符。

對于CD的診斷，最早在20世紀90年就有學者提出該病的診斷標準[19]，見表1。此診斷目前仍在廣泛使用，之后有學者提出該病的金標準[20]即術前淋巴結活檢，術中快速病檢，術后常規病檢及免疫組化。因該病術前診斷較為困難，容易誤診，故常常需要跟一些疾病相鑒別，UCD患者病變絕大多數均表現為單一腫大淋巴結，本例患者為腹膜后CD，因此需與嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、腹部血管性腫瘤等相鑒別，對于MCD，因其病變累及全身，特別注意應該與一些能引起全身多處淋巴結腫大的惡性腫瘤相鑒別。諸如多發性骨髓瘤，淋巴瘤等。

表1 CD診斷標準

根據以往的研究總結認為，對于絕大多數的UCD患者，手術完整切除病灶為該病主要的治療手段，且能起到一定的診斷作用，對于少數術前評估無法切除病灶或術中難以完整切除病灶的患者，有學者曾以個案報道，予以行術前新輔助化療，能使病灶縮小而后根治性手術切除[21]。而術中難以完整切除病灶的患者，術后給予適當的化療也能起到一定的療效[22]。有文獻報道顯示[23]，UCD患者對放療的敏感性高達72%，以往的手術方式均為開放性手術切除，隨著微創時代的發展，腹腔鏡技術也被應用于該病的治療，近年來陸續出現一些行后腹腔鏡手術成功的案例報道，腹腔鏡手術創傷小，恢復快，目前認為是后腹膜CD理想的治療方法。本例患者術前診斷不明確，故采用傳統開放的手術方式，術后病檢提示腹膜后CD。由于MCD患者表現多樣，且累及全身，故目前為止仍無標準的治療方案，仍在持續的探索中，對于早期病灶且只累及少數區域的患者，可選擇手術治療及術后放療的方式[24]。目前MCD患者大多采用保守維持方式治療為主，①對于那些沒有全身反應而僅有全身多處淋巴結腫大的患者，即便是不經過系統治療，少數患者病情也可以不發生變化，這樣的患者可予以等待和觀察；②激素治療能夠起到一定的緩解作用，Dispenzieri等[7]研究報道顯示一半的患者將糖皮質激素作為一線藥物治療，其中有超過一半患者臨床癥狀有所改善。但激素在治療減量過程中非常容易造成復發，且長期應用激素易導致免疫力下降而增加感染風險。故目前不將糖皮質激素作為MCD患者的單一藥物治療；③對于那些有全身反應、一般情況不好、合并有多器官功能障礙的MCD患者，可考慮行單藥或者聯合化療，目前較為常用的治療方案是利妥昔單抗聯合或不聯合CHOP（R±CHOP）。Chronowski等[25]學者采用CHOP方案顯示，接近50%MCD患者的病情較長時間可以不發生惡化。但副作用比較多；④免疫調節治療，如沙利度胺、來那度胺等藥物，Puzik等[26]研究顯示沙利度胺能通過降低IL-6等炎癥因子的水平而發揮抗炎作用。目前也成功報道了一些單用或者聯合使用該種藥物治療MCD有效的案例，該種藥物效果好，不良反應少，價格便宜，部分藥物未來有望成為MCD患者的只要治療藥物；⑤還有一些其他的治療方案，如抗病毒治療、生物治療（IL-6受體抗體、IL-6抗體）等，目前報道較為少見，也未被廣泛應用于臨床，尚缺乏大規模臨床研究評估其有效性。絕大多數的UCD患者行手術切除后，預后良好，復發率低，Zhang等[6]回顧性分析了145患者的研究結果顯示其5年生存率可高達97%，有少數學者報道UCD向MCD轉化的案例，但病例數太少，不具有代表性。對于MCD患者，往往累及多系統，預后較差，有相關文獻報道，其生存期在0～14個月[27]，也有研究顯示其5年死亡率高達35%[7]。

綜上所述，CD是臨床上發病率較低的一種疾病，尤其是腹膜后UCD更為少見，其病因和發病機制尚在探索的初級階段，臨床表現及影像學常表現出多樣性，因此臨床上容易誤診及漏診，對于UCD患者，首選手術切除治療，預后良好，可長期生存，而MCD尚缺乏統一的治療方案，預后差，死亡率高。