糖皮質(zhì)激素的不同給藥方式預(yù)防食管內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后狹窄的效果

許鳴超，姜玉洋，楊?lèi)?ài)峰，崔征

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.麻醉科，河南 濮陽(yáng) 457001）

食管癌在我國(guó)屬于常見(jiàn)病和多發(fā)病，不同的臨床分期在治療效果、5年生存率和死亡率等方面差異明顯。據(jù)文獻(xiàn)[1-2]報(bào)道，中晚期食管癌5年生存率不足30%，而早期食管癌內(nèi)鏡下治療后5年生存率大于90%。目前，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）在早期食管癌及癌前病變的診治中得到了廣泛應(yīng)用，但由于食管管腔狹小，且環(huán)周及近環(huán)周病變較多，狹窄是食管ESD術(shù)后最常見(jiàn)的不良事件[3]，食管ESD術(shù)后黏膜缺損 ＞ 3/4食管周徑、固有肌層損傷和術(shù)后穿孔及出血等是術(shù)后發(fā)生狹窄的高危因素，應(yīng)積極采取措施預(yù)防術(shù)后食管狹窄[4]，內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張、內(nèi)鏡下于黏膜缺損處注射及口服糖皮質(zhì)激素是專(zhuān)家共識(shí)[5]推薦的預(yù)防措施。內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張存在胸痛、穿孔和出血等風(fēng)險(xiǎn)，部分患者拒絕接受該項(xiàng)預(yù)防措施，而傾向于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管狹窄。糖皮質(zhì)激素該采用何種給藥方式以達(dá)到最佳的狹窄預(yù)防效果及最低的不良事件發(fā)生率，尚無(wú)明確的規(guī)范及指南推薦。本院所在的豫北地區(qū)緊鄰河南省林州市和河北省磁縣等食管癌高發(fā)區(qū)域，在早期食管癌及癌前病變的ESD診治及并發(fā)癥預(yù)防方面積累了一定的經(jīng)驗(yàn)?；诂F(xiàn)有的研究及經(jīng)驗(yàn)，筆者開(kāi)展了一項(xiàng)回顧性研究，分析糖皮質(zhì)激素的不同給藥方式預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的效果及安全性。

1 資料與分法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年9月－2021年5月于本院就診的早期食管癌及癌前病變行ESD的患者的臨床資料，從中查找術(shù)后食管黏膜缺損周徑 ＞ 3/4的病例，共87例。其中，沒(méi)有采取預(yù)防措施的11例設(shè)為對(duì)照組，10例給予了局部注射曲安奈德者設(shè)為局部注射組，29例給予了口服醋酸潑尼松者設(shè)為口服組，37例給予了口服醋酸潑尼松聯(lián)合局部注射曲安奈德者設(shè)為口服聯(lián)合局部注射組。4組患者年齡、性別、合并癥、病灶大小及位置、病灶形態(tài)及術(shù)前評(píng)估深度和術(shù)前活檢病理類(lèi)型等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 4組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of four groups

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合早期食管癌和癌前病變的診斷；術(shù)前行常規(guī)胃鏡、碘染色檢查、病理活檢、超聲內(nèi)鏡及胸部平掃及增強(qiáng)CT；超聲內(nèi)鏡評(píng)估病變浸潤(rùn)深度在黏膜層及黏膜下淺層；CT示：縱隔無(wú)腫大的淋巴結(jié)及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；無(wú)內(nèi)鏡治療禁忌證；ESD后未追加放射治療及外科手術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有器官功能衰竭、其他惡性腫瘤或嚴(yán)重凝血功能障礙者；有精神異常者；有控制不佳的糖尿病、股骨頭壞死、消化性潰瘍、結(jié)核病、艾滋病或病毒性肝炎等；有賁門(mén)失弛緩癥或酸堿等化學(xué)性腐蝕及機(jī)械損傷導(dǎo)致的食管狹窄者。

1.2 ESD治療

手術(shù)均由熟練掌握ESD技術(shù)的醫(yī)師完成，均給予氣管插管全身麻醉[6].。術(shù)前均進(jìn)行常規(guī)內(nèi)鏡檢查，小探頭超聲內(nèi)鏡初步確定病灶浸潤(rùn)深度，進(jìn)行窄帶成像技術(shù)（narrow-band imaging，NBI）電子染色 + 放大內(nèi)鏡檢查，準(zhǔn)確了解病變范圍。先在距病變邊緣0.5 cm處黏膜表面使用Dual刀進(jìn)行標(biāo)記，沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)緣進(jìn)行黏膜下注射，環(huán)周切開(kāi)病變周?chē)つ?。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組及口服組直接沿著病變邊緣標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)，用Dual刀進(jìn)行黏膜下層剝離，局部注射組及口服聯(lián)合局部注射組在剝離過(guò)程中，間斷于黏膜下層注射曲安奈德，剝離過(guò)程中，4組均間斷性地給予黏膜下注射甘油果糖亞甲藍(lán)注射液，在剝離過(guò)程中保持病變黏膜始終處于抬舉狀態(tài)，黏膜下層充分暴露，沿黏膜下層逐漸剝離目標(biāo)病灶直至完整切除病灶。術(shù)中應(yīng)用CO2氣泵緩解穿孔引起的縱隔及皮下氣腫。

1.3 相關(guān)定義

1.3.1 狹窄患者術(shù)后出現(xiàn)不能順利咽下固體食物的癥狀，復(fù)查胃鏡，標(biāo)準(zhǔn)直徑鏡身（9.8 mm）無(wú)法通過(guò)，需進(jìn)行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張。

1.3.2 難治性狹窄需進(jìn)行3次及以上的球囊擴(kuò)張，方能緩解患者進(jìn)食固體食物不暢的問(wèn)題[7]。

1.3.3 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用不良反應(yīng)局部注射激素后，出現(xiàn)食管穿孔和管壁膿腫等，口服糖皮質(zhì)激素后，出現(xiàn)遲發(fā)性出血、穿孔、感染、消化性潰瘍、免疫功能下降、精神異常、股骨頭壞死和骨折等。

1.4 給藥方式

1.4.1 對(duì)照組沒(méi)有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

1.4.2 局部注射組在ESD術(shù)中完整剝離病變黏膜后，在殘余的少量黏膜下層組織中，應(yīng)用25 G內(nèi)鏡用注射針多點(diǎn)注射曲安奈德80 mg，注意避免注射至固有肌層。

1.4.3 口服組術(shù)后第3天給予醋酸潑尼松片，每天30 mg，兩周后減量至每天25 mg，4周后減量至每天20 mg，此后每周減量5 mg，直至療程滿8周后停藥。

1.4.4 口服聯(lián)合局部注射組術(shù)中給予局部注射曲安奈德80 mg，在殘余的黏膜下層組織中多點(diǎn)注射，術(shù)后第3天采用口服醋酸潑尼松片治療（具體用法用量同口服組）。

1.4.5 術(shù)后給藥4組患者術(shù)后均給予質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用S-N-K法；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

僅對(duì)照組發(fā)生1例遲發(fā)性出血，其余各組均無(wú)激素相關(guān)不良事件發(fā)生。對(duì)照組、局部注射組、口服組和口服聯(lián)合局部注射組術(shù)后狹窄發(fā)生率分別為81.82%（9/11）、70.00%（7/10）、41.38%（12/29）和40.54%（15/37），難治性狹窄發(fā)生率分別為63.64%（7/11）、50.00%（5/10）、24.14%（7/29）和24.32%（9/37），內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張次數(shù)分別為（4.09±1.76）、（3.90±2.33）、（1.86±0.88）和（1.76±0.95）次，首次行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張與ESD的間隔時(shí)間分別為（31.09±3.56）、（33.40±2.95）、（117.93±5.54）和（138.24±7.22）d?？诜M和口服聯(lián)合局部注射組術(shù)后狹窄發(fā)生率明顯低于對(duì)照組和局部注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；局部注射組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；口服組與口服聯(lián)合局部注射組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）?？诜M和口服聯(lián)合局部注射組術(shù)后難治性狹窄發(fā)生率明顯低于對(duì)照組和局部注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；局部注射組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；口服組與口服聯(lián)合局部注射組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）?？诜M和口服聯(lián)合局部注射組內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張次數(shù)明顯少于對(duì)照組和局部注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；局部注射組明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；口服組與口服聯(lián)合局部注射組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。口服組和口服聯(lián)合局部注射組術(shù)后首次球囊擴(kuò)張與ESD的間隔時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組和局部注射組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩兩比較，局部注射組明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；口服聯(lián)合局部注射組明顯長(zhǎng)于口服組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。4組患者ESD術(shù)后相關(guān)指標(biāo)比較見(jiàn)表2和3。

表2 4組患者ESD術(shù)后狹窄發(fā)生率比較 例（%）Table 2 Comparison of the incidence of stenosis after ESD of four groups n （%）

表3 4組患者ESD術(shù)后球囊擴(kuò)張指標(biāo)比較 （±s）Table 3 Comparison of relevant indexes of balloon dilation after ESD of four groups （±s）

表3 4組患者ESD術(shù)后球囊擴(kuò)張指標(biāo)比較 （±s）Table 3 Comparison of relevant indexes of balloon dilation after ESD of four groups （±s）

注：F1值和P1值為對(duì)照組與局部注射組比較的統(tǒng)計(jì)值；F2值和P2值為口服組與口服聯(lián)合局部注射組比較的統(tǒng)計(jì)值

首次擴(kuò)張與ESD的間隔時(shí)間/d 31.09±3.56 33.40±2.95 117.93±5.54 138.24±7.22 1 455.69 0.000 9.46 0.014 156.98 0.002組別對(duì)照組（n = 11）局部注射組（n = 10）口服組（n = 29）口服聯(lián)合局部注射組（n = 37）F值P值F1值P1值F2值P2值擴(kuò)張次數(shù)/次4.09±1.76 3.90±2.33 1.86±0.88 1.76±0.95 15.84 0.002 5.44 0.038 0.21 0.653

3 討論

3.1 ESD在早期食管癌及癌前病變中的應(yīng)用

ESD具有微創(chuàng)、保留器官功能、并發(fā)癥少和恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn)，已成為治療早期食管癌及癌前病變的主要方式。但其常出現(xiàn)出血、穿孔和狹窄等并發(fā)癥，相較于胃和結(jié)直腸，食管管腔狹小，更容易發(fā)生狹窄。因此，狹窄是ESD術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥[8]。食管ESD術(shù)后狹窄總體發(fā)生率約為11.60%[9]，而病灶周徑 ＞ 3/4者，ESD術(shù)后如不采取預(yù)防性措施，總體狹窄發(fā)生率則高達(dá)83.30%[10]，環(huán)周病變及近環(huán)周病變者，ESD術(shù)后總體狹窄發(fā)生率高達(dá)92.00%[11]。因此，食管ESD術(shù)后，尤其是周徑 ＞ 3/4者，若不積極采取預(yù)防狹窄措施，術(shù)后創(chuàng)面將逐漸出現(xiàn)纖維化和瘢痕化，最終形成炎性狹窄，導(dǎo)致患者出現(xiàn)吞咽困難，影響營(yíng)養(yǎng)攝入。

3.2 食管ESD術(shù)后狹窄的預(yù)防措施

目前，降低食管ESD術(shù)后狹窄發(fā)生率的主要措施有：內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、內(nèi)鏡下于狹窄處放置食管支架、生物材料工程學(xué)（聚乙醇酸和羧甲基纖維素片等）、移植自體基質(zhì)細(xì)胞、黏膜或上皮等方法，以加速缺損處黏膜修復(fù)，促進(jìn)黏膜愈合[12]。內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張可用于預(yù)防術(shù)后黏膜缺損3/4周徑及以上的狹窄，但存在一些缺點(diǎn)：一次擴(kuò)張效果有限，多數(shù)患者術(shù)后需要反復(fù)多次擴(kuò)張方能達(dá)到緩解梗阻和進(jìn)食順暢的目的。內(nèi)鏡下食管支架置入可用于預(yù)防大面積食管ESD術(shù)后狹窄，相比應(yīng)用單純食管支架預(yù)防性置入，聚乙醇酸片等生物材料聯(lián)合支架預(yù)防性置入，可以進(jìn)一步降低其術(shù)后狹窄發(fā)生率[13]。但食管支架價(jià)格昂貴，且存在置入后移位的可能，目前臨床上應(yīng)用并不廣泛。

3.3 食管ESD術(shù)后發(fā)生狹窄的主要機(jī)制

目前認(rèn)為，食管ESD術(shù)后發(fā)生狹窄的主要機(jī)制是：炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維組織合成增加，而糖皮質(zhì)激素有明確地抑制炎癥反應(yīng)及纖維組織合成的作用，價(jià)格便宜，預(yù)防炎性狹窄效果明確。因此，在預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄方面應(yīng)用較多。但采用何種方式給藥尚無(wú)明確的推薦方式。HASHIMOTO等[14]首次介紹了糖皮質(zhì)激素在預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄中的作用，術(shù)中及術(shù)后多次于黏膜缺損處局部注射曲安奈德后，食管狹窄發(fā)生率為19.00%，明顯低于對(duì)照組的75.00%，證實(shí)：糖皮質(zhì)激素對(duì)于預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄，具有明顯的作用。YAMAGUCHI等[15]首次嘗試口服潑尼松龍來(lái)預(yù)防食管ESD術(shù)后黏膜缺損周徑 ＞ 3/4的狹窄，實(shí)驗(yàn)組的19例患者中僅有1例出現(xiàn)了狹窄，狹窄率為5.26%，而預(yù)防性應(yīng)用球囊擴(kuò)張組狹窄發(fā)生率為31.80%，證實(shí)：口服潑尼松龍可以預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄。為預(yù)防大面積食管ESD術(shù)后狹窄，ZHANG等[16]嘗試了口服類(lèi)固醇凝膠的方法，結(jié)果顯示：與局部注射曲安奈德加口服強(qiáng)的松相比，口服類(lèi)固醇凝膠術(shù)后狹窄發(fā)生率明顯降低（9.40%和35.50%）。KAWAMURA等[17]報(bào)道，食管ESD術(shù)后在黏膜缺損處局部注射曲安奈德，并觀察組織病理學(xué)變化，與對(duì)照組比較，注射曲安奈德組潰瘍瘢痕上皮下纖維組織明顯變薄，表明：激素抑制了上皮下纖維組織的增殖，有助于預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄。一項(xiàng)Meta分析[18]結(jié)果表明，與中期及短期口服糖皮質(zhì)激素、局部注射糖皮質(zhì)激素和球囊擴(kuò)張相比，長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素可能是預(yù)防食管狹窄最有效的方法，且各種方法應(yīng)用后的并發(fā)癥發(fā)生率并無(wú)明顯差異。XIANG等[11]對(duì)于大面積食管ESD術(shù)后頑固性狹窄的患者采取放射狀切開(kāi)聯(lián)合類(lèi)固醇局部注射治療，結(jié)果顯示：該方法可改善內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療的效果，維持較長(zhǎng)的癥狀緩解時(shí)間。

3.4 糖皮質(zhì)激素的不同給藥方式在預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄中的應(yīng)用效果

本研究中，對(duì)照組11例患者術(shù)中及術(shù)后并未采取措施預(yù)防狹窄。筆者開(kāi)展ESD治療早期食管癌及癌前病變的初期，國(guó)內(nèi)外對(duì)大面積食管ESD術(shù)后狹窄預(yù)防措施的報(bào)道較少，且筆者當(dāng)時(shí)沒(méi)有足夠的經(jīng)驗(yàn)；隨著糖皮質(zhì)激素在預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄中的應(yīng)用研究逐漸開(kāi)展，筆者方開(kāi)始嘗試采用術(shù)中單次局部注射糖皮質(zhì)激素、術(shù)后口服醋酸潑尼松片和術(shù)后口服醋酸潑尼松片聯(lián)合術(shù)中局部注射激素等方法。在沒(méi)有出現(xiàn)狹窄的情況下，患者難以接受胃鏡下多次于黏膜缺損處注射激素的預(yù)防方法。所以，筆者沒(méi)有采取多次局部注射的方法來(lái)預(yù)防狹窄，而口服糖皮質(zhì)激素的預(yù)防方法更容易讓患者接受。本研究中，局部注射組與對(duì)照組比較，并沒(méi)有明顯降低狹窄率及難治性狹窄率，但可以減少術(shù)后球囊擴(kuò)張次數(shù)，延長(zhǎng)首次內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張與ESD的間隔時(shí)間?？诜?lián)合局部注射組相較口服組，雖沒(méi)有降低術(shù)后狹窄率及難治性狹窄率，亦沒(méi)有減少術(shù)后球囊擴(kuò)張次數(shù)，但術(shù)后首次球囊擴(kuò)張與實(shí)施ESD的間隔時(shí)間延長(zhǎng)，從而改善了患者的生活質(zhì)量。由于本研究中糖皮質(zhì)激素的用量較小，療程較短，無(wú)論是局部注射還是口服均沒(méi)有出現(xiàn)激素相關(guān)不良事件。

3.5 生物材料工程學(xué)在食管ESD術(shù)后狹窄中的應(yīng)用

目前，臨床中嘗試應(yīng)用生物材料工程學(xué)（聚乙醇酸和羧甲基纖維素片等）、移植自體基質(zhì)細(xì)胞、黏膜或上皮等技術(shù)來(lái)預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄。SAKAGUCHI等[19]報(bào)道，局部注射長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合聚乙醇酸預(yù)防食管ESD術(shù)后黏膜缺損，可將狹窄率進(jìn)一步下降至18.90%。ZHOU等[20]在7例大面積食管ESD術(shù)后患者的食管黏膜缺損處覆蓋脫細(xì)胞真皮基質(zhì)貼片，然后應(yīng)用金屬網(wǎng)支架固定，術(shù)后27 d移除支架，緩解了大面積食管ESD術(shù)后狹窄率。COFFIN等[21]報(bào)道，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用來(lái)源于豬脂肪組織的基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡與熱敏水凝膠，可預(yù)防豬食管ESD術(shù)后狹窄。OUMRANI等[8]在豬的大面積食管ESD中應(yīng)用改良的自組裝肽預(yù)防狹窄，取得了滿意的實(shí)驗(yàn)效果。NA等[22]將異基因上皮細(xì)胞片移植在豬模型中，以預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄，結(jié)果表明：狹窄率稍有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（100.0%和90.9%，P= 1.000）。

綜上所述，口服醋酸潑尼松片和口服醋酸潑尼松片聯(lián)合局部注射曲安奈德均可以有效地降低食管ESD術(shù)后的狹窄發(fā)生率，且口服醋酸潑尼松片聯(lián)合局部注射曲安奈德可以適當(dāng)延長(zhǎng)術(shù)后需要球囊擴(kuò)張的間隔時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量，而激素相關(guān)不良事件并沒(méi)有增加，值得臨床推廣應(yīng)用。單純局部注射曲安奈德在預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄中療效有限，較沒(méi)有應(yīng)用激素的患者減少了球囊擴(kuò)張次數(shù)，延長(zhǎng)了術(shù)后首次球囊擴(kuò)張與ESD的間隔時(shí)間，亦體現(xiàn)了激素在預(yù)防狹窄方面的有效性。