新版獸藥GMP檢查常見問題分析及改進建議

楊志昆，王艷玲，章安源，李有志，尹伶靈，門曉冬，馮 濤，陳志強，陳 玲*

(1．山東省飼料獸藥質量檢驗中心，濟南 250022; 2.青島蔚藍生物股份有限公司，山東青島 266000)

《獸藥生產質量管理規范》是我國《獸藥管理條例》明確規定的管理制度和技術標準。依據農業農村部令2020年第3號、農辦牧〔2020〕34號文有關要求，《獸藥生產質量管理規范(2020年修訂)、《獸藥生產質量管理規范檢查驗收評定標準(2020年修訂)》于2020年6月1日起正式執行。筆者對山東省已驗收企業生產線、缺陷項目進行歸納總結，以期為獸藥生產企業全面地實施GMP工作提供一些借鑒和參考，提高獸藥產業競爭力，適應國家產業發展規劃、滿足日益發展的現代畜牧業需求[1]。

1 總體驗收基本情況

截止到2022年9月下旬，山東省通過新版獸藥GMP驗收企業227家，以中小型企業為主，分布于濰坊、濟南、青島、濟寧、德州等15個地市。目前濰坊市通過新版獸藥GMP驗收企業63家，約占全省三分之一。全省已通過驗收生物制品生產企業17家，原料藥生產企業18家(非無菌原料)，占比分別為7.5%，7.9%。無菌原料藥生產企業1家，無菌獸藥生產企業53家，占比23.3%，中獸藥生產企業112家，占比49.3%(部分企業同時存在化藥、中藥生產線)。新版獸藥GMP對獸用生物制品和無菌獸藥廠房建設、設施要求高，故無菌獸藥與生物制品占比例份額較低?？傮w來看我省獸藥行業在產業結構、管理水平、科技創新、質量效益等方面與發達國家相比還有較大差距。近幾年山東獸藥企業按照《山東省“十四五”中獸醫藥創新發展行動計劃》，中獸藥產值年增幅高于獸藥產值整體增幅5個左右百分點，中獸藥產業的高質量發展結合養殖環節獸用抗菌藥使用減量化行動，必將促進綠色畜牧業發展。

148家企業是復驗+改擴建(占比65.2%)；其次遷址重建22家，占比9.7%；復驗19家，占比8.4%；新建16家，占比7.0%；企業變更9家，占比4.0%；原址復驗+異地擴建 6家，占比2.6%；原地改擴建7家，占比3.1%(見圖1)。

圖1 企業驗收類型Fig 1 Accepted enterprise category

整理現場驗收報告發現有關鍵項累計300項，一般檢查項目不符合項共900項目，缺陷項目涉及驗收評定標準11個章節。出現頻次較高的集中在文件管理、質量控制與質量保證、確認與驗證、機構與人員、設備等章節。分布詳見表1。

表1 缺陷項目在新版GMP評定標準分布情況(n=100)Tab 1 Distribution of defective items in the new version of GMP assessment standard(n=100)

2 存在的主要問題

2.1 質量管理 企業質量目標設定不具體，沒有貫徹到獸藥生產、控制及產品放行、貯存、銷售全過程；質量手冊規定對不同層次人員所承擔的職責與實際不符；對于多品種共線存在的質量風險，風險評估內容未體現識別、評估、控制等要求，缺少預先危害分析概念。

2.2 機構與人員 培訓實際效果未達到要求。個人技術檔案關于中藥材和中藥飲片質量管理人員相應崗位職責、技能的培訓內容較少。取樣人員缺少授權等文件記錄。

2.3 廠房與設施 廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性評估報告內容不全面，部分企業對于潔凈度級別和空氣凈化系統有要求的車間懸浮粒子、微生物取樣點的位置與確認的結果及風險評估不一致；與無菌獸藥直接接觸的壓縮空氣和惰性氣體未定期對除菌過濾器和呼吸過濾器完整性進行檢查。

部分企業粉劑車間混合間和分裝間除塵裝置達不到生產要求，企業殺蟲劑車間配液間缺少排風設施。

2.4 設備 部分企業化驗室用于穩定性試驗設備數量不足，注射劑車間配液罐數顯液位計的計量方式不符合要求。

有些企業制藥用水的微生物污染控制達不到要求。A/B級區內消毒劑和清潔劑配制用水清潔沒有及時記錄。部分企業純化水及飲用水實際操作記錄與監測規程不一致；發現純化水系統達到警戒限度、糾偏限度時，未能及時按照操作規程處理。

2.5 物料與產品 發現有些生產企業無菌瓶包裝材料不符合要求，免洗口服潔凈瓶物料供應商評估內容缺少對潔凈瓶微生物限度等檢測內容。

部分企業未建立返工、重新加工管理制度，返工操作規程未對相關風險評估做出規定。

2.6 確認與驗證 有些企業關鍵設備如灌裝系統清潔驗證檢驗方法未經過確認，無法證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。

部分企業確認或驗證實施的整個過程與方案不一致，如驗證結果與評判標準不一致、產品工藝驗證內容與《2020年版中國獸藥典》規定檢測內容不一致。

2.7 文件管理

企業文件管理沒有執行GMP新規范要求。部分企業原版空白的批生產記錄復制和發放沒有記錄；工藝規程未制定收率限度范圍；中藥提取收率變更理由不充分。

部分企業生產中記錄數據不完整，沒有及時填寫。注射液工藝規程中安瓿瓶清洗、滅菌的間隔時間控制標準沒有及時記錄；批包裝記錄理論產量與收率存在偏差，沒有詳細說明或調查。包材收率與工藝規程規定不符合。

2.8 生產管理 部分企業非最終滅菌產品批生產記錄中缺少懸浮粒子等環境監測記錄；可溶性粉工藝規程未對關鍵輔料的水分、粒度進行質量控制要求；中藥提取回收后的乙醇未按內控質量標準檢驗。

2.9 質量控制與質量保證 部分企業缺少電子讀碼機功能檢查的操作規程，實驗室常規留樣和穩定性考察留樣未分區管理；原料藥、成品留樣規程內容不符合要求。

部分企業變更手續不全，產品工藝變更實施記錄內容不完整；沒有定期對所出現的偏差進行回顧分析，趨勢分析。

質量管理部門未指定專人負責供應商質量評估和現場質量考查，質量管理部門批準的合格供應商名單缺少藥品規格、質量標準等信息；產品回顧分析報告評估內容不全。

2.10 產品銷售與召回 有些企業產品召回操作規程未規定具體管理人員，缺少召回產品應單獨妥善儲存的有關規定，模擬召回報告缺少評價標準。

2.11 自檢 部分企業自檢報告內容不全，缺少評價、糾正和預防措施等內容。

3 缺陷項主要問題分析

通過檢查對獸藥企業存在的缺陷進行匯總，發現企業基本建立了質量控制和質量保證的管理框架，但在細節設置和執行方面沒有將新版GMP各項條款落到實處，部分企業質量管理體系缺乏有效實施和持續不斷改進。質量管理體系應充分考慮到藥品生產各個環節可能出現的風險，及時發現影響藥品質量的風險點。

3.1 質量風險意識淡薄 機構與人員、確認與驗證、質量控制與質量保證、生產管理和文件管理等章節的缺陷項目均與產品質量密切相關，有較高的質量風險[2]。人是藥品生產過程中藥品質量的主宰者，人員素質是影響 GMP實施的重要因素[3]。藥品生產企業作為藥品質量的責任主體，沒有將風險管理的理念貫穿在產品整個生命周期內，由于部分企業人員流動性大，缺少技術人員的貯備和梯隊建設，全員并沒有完全參與質量管理[4]。

3.2 確認與驗證不規范 部分企業對GMP設備的要求理解不夠深入，人為因素造成缺陷占多數。設備設施管理不僅要求定期維護和保養，應定期進行確認或驗證，確保設施設備始終處于正常狀態，能生產達到預期質量的產品[5]。部分企業對檢定校準工作認識不足，未依照校驗需求和標準對校驗結果進行有效確認，企業未對證書的校準參數進行確認，例如，高溫室箱式電阻爐檢定溫度(950 ℃)與日常使用溫度(500～600 ℃)不相符。企業沒有根據產品的關鍵生產工藝和不同產品特點開展風險評估，來確定確認或驗證的范圍和程度[6-7]。驗證的盲目性或應對性，選擇驗證項目和控制參數脫離企業的實際[8]。

3.3 文件管理認識表淺 文件是整個質量管理體系的基礎和指導，記錄沒有真實反映生產過程中各工序工藝參數和流轉物料數量的變化。企業應定期審核文件，確認相關文件的一致性、有效性。確認文件是否是現行文件，避免過期文件出現在生產現場和使用者手里。失效或過時文件也應編制文件目錄進行收回管理。

3.4 自檢工作流于形式 部分企業自檢報告對發現問題未啟動偏差處理及糾正預防措施。關鍵人員對于生產或檢驗過程中發生的，可能影響產品質量的異常情況，如偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等情況沒有有效地識別偏差；還有可能的原因是企業不愿增加額外成本和負擔。產品質量偏差得不到糾正，類似的偏差會再次發生[9]。企業在實際生產中，不明確各種原輔料的平均損耗率、最低與最大允許損耗率。自檢中若發現超過最大允許損耗率，產品的收率太低，可能是產品的裝量超標或生產過程中有缺損。若損耗率過低，產品的收率太高，則可能是裝量偏少或原輔料的投料量不準確。產品的收率無論是高是低，都必須查明原因，及時整改[10]。

4 改進建議

4.1 提高質量控制和質量保證系統的完整性和執行性 企業應建立嚴謹的質量控制實驗室管理系統，確保檢驗數據真實可靠、可追溯[11]。只有質量保證體系不斷完善，藥品質量管理體系才能保證有效運行。應對上市產品進行持續穩定性考察，監控其整個生命周期的質量變化;應對所發生的變更進行評估；任何偏差都應有恰當的處理過程，制定糾正預防措施，評估措施的有效性。應按期對產品進行質量回顧分析，及時收集和處理質量投訴和不良反應；并且根據投訴、召回、偏差、自檢或趨勢分析結果不斷完善質量控制和質量保證系統。

4.2 制訂有針對性的年度培訓計劃 當出現工藝變更、設備更新、相關政策出臺或更新等情況時及時對員工進行培訓[12]，根據崗位特點選擇內容，針對產品生產中的薄弱環節如變更管理、風險評估等內容有效培訓。除筆試評估培訓效果外，可增加實操培訓；質量檢驗人員積極參加能力驗證，提升檢驗能力。

4.3 規范各項軟件內容，建立良好GMP管理文件內容 文件管理幾乎關系到GMP的各個方面。應建立有效的文件管理流程，從軟件上為產品質量提供保證，發揮其指導性和可操作性作用。記錄文件設計應科學合理，任何行動有據可查。批記錄應依據工藝規程、質量標準、現有批量的工藝驗證以及其他相關文件而制定[13-14]。開展文件的變更控制，所有受變更影響的文件都應該按實際情況進行評估和修訂，并適時地進行控制。

5 結束語

新版獸藥GMP實施將有效遏制低水平重復建設，提升整個行業的生產管理水平，促進獸藥產業轉型升級，同時也更好地保障動物源食品安全和公共衛生安全[15]。但是，檢查驗收時也發現一些問題有主觀上的原因，也有客觀的因素，有待監督管理部門、生產企業及檢查員們在今后工作中的共同努力完成。新版獸藥GMP實施必將加速我國獸藥企業與國際市場全面接軌，有利于我國獸藥行業早日走向國際市場。