ACEI/ARB對新型冠狀病毒肺炎合并高血壓病人預后的影響

李 超，史宏濤，韓清華

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)自2019年12月以來迅速蔓延，在COVID-19暴發后不久，研究人員通過分析病毒蛋白模型發現其結構與2002年暴發的非典型肺炎(SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)極為相似，且證實人體細胞表面血管緊張素轉化酶(ACE)2受體介導新型冠狀病毒感染[1]。研究表明，在診斷為COVID-19的病人中合并有高血壓者占比較大[2-6]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)/血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，減少ACE的同時反射性增加ACE2受體含量[7]，發揮降壓和器官保護作用，是治療高血壓的經典用藥。本研究通過收集山西各地區醫院COVID-19病人的臨床資料，探討ACEI/ARB對高血壓合并COVID-19病人各項臨床指標的影響，并積極隨訪觀察預后，探討其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月14日—2020年2月18日山西省各地區醫院確診COVID-19病人76例(運城市傳染病醫院18例，臨汾市傳染病醫院2例，長治市和平醫院5例，晉城市人民醫院10例，晉中市傳染病醫院35例，汾陽醫院6例)，參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[8]中的診斷標準，普通型71例，重型5例。合并高血壓21例(27.63%)，合并冠心病6例(7.89%)，合并糖尿病8例(10.53%)，合并腦梗死3例(3.95%)。本研究經山西醫科大學第一醫院倫理委員會審核批準(K-K-K016)，所有受試對象及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究分組 將76例病人根據是否合并高血壓分為高血壓組(21例)和非高血壓組(55例)；根據高血壓病人是否長期服用ACEI/ARB類藥物分為使用ACEI/ARB組(11例)和使用其他藥物組(10例)。

1.3 觀察指標 回顧性分析76例病人的臨床資料。①一般資料：性別、年齡、體質指數(BMI)、首發癥狀、病情嚴重程度、合并癥、總住院時長、體溫(T)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血氧飽和度(SpO2)。②血常規：白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞絕對值。③降鈣素原(PCT)和C反應蛋白(CRP)含量。④肝、腎功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、尿素(BUN)、肌酐(Cr)含量。⑤心肌損傷標志物：肌紅蛋白(MB)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)含量。⑥出院后1個月、6個月、12個月復查隨訪以上指標。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。本研究定量資料均為非正態分布，以中位數(四分位數)[M(P25，P75)]表示，采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。定性資料以例數或百分比(%)表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 高血壓組和非高血壓組臨床資料比較 與非高血壓組比較，高血壓組病人年齡較大，BMI值較高，SBP、DBP增高，白細胞及中性粒細胞增多，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 高血壓組和非高血壓組臨床資料比較

2.2 使用ACEI/ARB組和使用其他藥物組一般資料比較 使用ACEI/ARB組和使用其他藥物組病人一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 使用ACEI/ARB組和使用其他藥物組病人一般資料及各項臨床指標的比較[M(P25，P75)]

2.3 使用ACEI/ARB組和使用其他藥物組預后指標比較 兩組病人出院后1個月、6個月、12個月各項預后指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表3～表5。

表3 使用ACEI/ARB組和使用其他藥物組病人出院后1個月預后指標比較[M(P25，P75)]

表4 使用ACEI/ARB組和使用其他藥物組病人出院后6個月預后指標比較[M(P25，P75)]

表5 使用ACEI/ARB組和使用其他藥物組病人出院后12個月預后指標比較[M(P25，P75)]

3 討 論

腎素-血管緊張素系統(RAS)具有維持血壓平穩和保護器官功能的重要作用，血管緊張素轉化酶-血管緊張素Ⅱ-血管緊張素Ⅱ1型受體(ACE-AngⅡ-AT1R)是其經典通路，可興奮交感神經，產生收縮血管、促進細胞增殖等效應；另外一條是ACE2-Ang(1-7)-Mas通路(血管緊張素轉化酶2-血管緊張素1-7-Mas受體)，ACE2通過水解AngⅡ生成Ang(1-7)來拮抗AngⅡ的縮血管效應，發揮擴張血管、降低血壓、抑制細胞增殖和心室重構等作用，負性調節RAS功能[9-10]。任何一條通路失衡都不利于維持機體血壓的穩定。

COVID-19的病原體嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)通過其表面刺突蛋白與支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞ACE2受體結合介導感染[11]，使肺組織ACE2受體表達下調，ACE2-Ang(1-7)-Mas通路作用受到限制，相對或絕對增多的AngⅡ與AT1R作用導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發生，產生嚴重的肺損傷[12-13]。高血壓病人體內RAS處于激活狀態，ACE-AngⅡ-AT1R軸成為優勢通路，ACE2水平本身處于較低水平[14]，若合并有COVID-19會進一步降低ACE2水平，可能引起嚴重的肺部損傷。一些回歸性隊列研究發現，ACEI/ARB并不增加高血壓病人對SARS-CoV-2的易感性[15-16]。但就本研究的數據來看，合并高血壓病人所占比例為27.63%，遠高于合并糖尿病(10.53%)和冠心病(7.89%)等其他基礎疾病的比例，即SARS-CoV-2病人中合并高血壓的比例高于其他合并癥，與既往研究基本保持一致[2-6]。

ACE2既是體內一種保護性功能蛋白，又是病毒感染人體的媒介，ACE2水平升高可能會減輕肺部組織損傷程度，降低血壓，保護靶器官，但有增加感染的風險；ACE2水平降低則加重肺部損傷[13]，不利于器官保護，但可能減少感染風險。

Chen等[17]研究發現，ACE2受體的基因表達調控具有明顯的性別和年齡差異，亞洲女性ACE2水平較男性高，且隨著年齡的增加呈現降低趨勢。但是，通過觀察COVID-19流行病學特征發現，男性患病人數多于女性，尤其是合并慢性并發癥的老年男性[2，18]。由此可以看出ACE2表達水平似乎與SARS-CoV-2易感性之間存在著復雜的關系，不能簡單認為ACE2水平上調就會增加SARS-CoV-2感染風險。

ACEI/ARB是RAS抑制劑，分別通過抑制ACE減少AngⅡ的生成和競爭性抑制AngⅡ與AT1R結合發揮降壓作用，除了降壓作用以外，ACEI/ARB還具有心肌保護、延緩心室重構、減少尿蛋白等靶器官保護作用，具有較好的臨床應用價值[19]。

對于COVID-19合并高血壓病人是否需要停用ACEI/ARB，眾多學者紛紛展開討論。一部分學者認為應用 ACEI/ARB類藥物會上調組織ACE2的表達，因此停用這兩類藥物，理論上可降低其表達，從而降低高血壓病人對病毒的易感性，以及感染后發生急性嚴重肺損傷的風險[20-21]。另一部分學者不建議停用，因為ACEI/ARB可減少AngⅡ的生成從而減弱對肺組織的損傷作用，而且隨意更換降壓藥物會對病人本身產生影響[22-23]。

由于ACE2無法與ACEI/ARB結合，后者無法直接調控ACE2的表達[24]。Sriram等[25]針對ACEI/ARB是否會通過其他途徑對ACE2表達產生影響，分析總結相關基礎和人體試驗后發現，絕大多數研究證實動物實驗中給予ACEI/ARB后可觀察到ACE2表達的增加；而在大部分人體實驗中，ACEI/ARB給予與否并未影響人體ACE2表達，僅有2例報道ACE2水平小幅度升高，還有1例發現ACE2水平降低。Sinha等[26]通過研究細胞系和小鼠模型發現，ACEI/ARB上調了心、肺、腎中的ACE2表達。因此，結合眾多研究結果可以推測，ACEI/ARB很有可能對ACE2的表達無明顯影響，不支持增加感染風險的假設。但是目前尚無確鑿的證據來判斷這一假設是否成立，仍需進一步研究證實。由于ACEI/ARB獨特的作用機制，可以減少病人體內AngⅡ的含量或削弱AngⅡ的不良效應，發揮一定的肺保護作用[7，13]，所以目前臨床上并不主張冒然停用ACEI/ARB。

一項包括8 104例服用ACEI/ARB藥物的COVID-19合并高血壓病人和8 203例未服用ACEI/ARB藥物的COVID-19合并高血壓病人的薈萃分析顯示，ACEI/ARB與低死亡風險和低呼吸支持風險密切相關，且合并癥對COVID-19合并高血壓病人的死亡率無明顯影響，還可在治療過程中降低CRP，改善ALT、Cr，達到減輕炎癥反應、改善肝腎功能的作用[27]。研究顯示，重癥COVID-19病人尤其是合并高血壓的病人容易出現凝血障礙，可能與SARS-COV-2增加AngⅡ，進而增加凝血酶的形成損害纖溶功能有關[28]。但是既往的體內外研究均支持ACEI/ARB具有抗血栓和纖溶的特性[29-30]。

本研究結果發現，入選病人淋巴細胞明顯降低，中性粒細胞/淋巴細胞明顯升高，系病毒入侵機體主要作用于淋巴細胞，尤以T淋巴細胞為甚，SARS-CoV-2消耗大量淋巴細胞會抑制免疫功能，產生一系列免疫反應[2，31]。免疫功能的降低不利于病人抵抗病毒對靶器官的損傷攻擊，有可能產生嚴重的并發癥。高血壓組病人入院時白細胞和中性粒細胞升高更為明顯(P<0.05)，可能由于高血壓病人本身內皮細胞受損，外加免疫功能受到抑制，體內炎性介質增多所致。本研究中無死亡病例，所有病人均治愈或好轉出院，可能得益于山西省注重中西醫結合治療方案。研究發現，高血壓組比非高血壓組病人CK-MB、cTnI明顯升高，認為COVID-19可能產生爆發性的心肌損傷[12]，或引起呼吸衰竭導致缺氧和心肌灌注等不良反應損傷心肌細胞[6]。但是本研究各組病人的心肌酶測定并未發現明顯的心肌損傷證據。此外，并未發現使用ACEI/ARB組病人在病情嚴重程度、實驗室檢查、總住院時長等方面與使用其他藥物組存在明顯差異，且各組病人隨訪結果比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示ACEI/ARB并未對COVID-19合并高血壓病人產生明顯的及時或延遲影響，與既往報道結果[2，3，32-34]相似。

本研究屬于單中心回顧性分析，樣本數量有限易導致結果偏倚。因此，對于ACEI/ARB在COVID-19合并高血壓病人中的安全性及有效性方面，仍需多中心大樣本的研究結果證實。

綜上所述，ACEI/ARB并未對COVID-19合并高血壓病人各項臨床指標及預后產生不利影響，該類病人可以考慮繼續服用ACEI/ARB進行臨床治療。