張炳厚教授治療原發性頭痛用藥規律探討

李康寧，王 蕾，趙文景，樊永平，張炳厚

原發性頭痛是指不能歸因于另外一種疾病或沒有繼發病因的頭痛，包括偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等。張炳厚教授是國家級名老中醫，諳熟經典，精于醫理，勤于臨床，在頭痛的診療方面，具有獨到的學術見解和豐富的臨證經驗。本研究利用“中醫傳承輔助平臺系統”，對張炳厚教授治療原發性頭痛的處方進行數據挖掘及方藥分析，總結張炳厚教授治療原發性頭痛的臨證經驗。

1 資料與方法

1.1 病例來源 所有病例均來自2016年10月—2019年7月就診于首都醫科大學附屬北京中醫醫院張炳厚教授特需門診接診的原發性頭痛病人83例。

1.2 診斷標準 原發性頭痛西醫診斷標準：參照國際頭痛協會(International Headache Society，IHS)發布的國際頭痛疾患分類(international classification of headache disorders，ICHD)-Ⅲ(2013)試行版[1]，診斷為偏頭痛、緊張型頭痛以及叢集性頭痛。除外腫瘤、外傷、感染、內環境紊亂、精神疾病、頭頸部血管病變、非血管性顱內疾病、某一物質或某一物質戒斷、頭頸顏面部結構病變引起的頭痛等繼發性頭痛；除外腦神經痛、中樞和原發性面痛等。

1.3 辨證論治 由張炳厚教授確定病人癥狀、舌質、舌苔、脈象和中醫辨證分型，并開具湯方。

1.4 用藥規律分析 利用“中醫傳承輔助平臺V 2.5版”[2-4](由中國中醫科學院中藥研究所提供)，錄入病人的一般資料、臨床癥狀、中醫辨證分型、治療用藥，通過軟件中“頻次統計分析”“組方規律分析”“新方分析”進行用藥規律挖掘。

1.4.1 提取數據源 在“西醫疾病”項中輸入“原發性頭痛”，提取出治療原發性頭痛的全部方藥。

1.4.2 頻次統計分析 將治療原發性頭痛的每味藥物的出現頻次從大到小排序，并將“頻次統計”結果導出。

1.4.3 組方規律分析 “支持度個數”(支持度是指所選藥物組合在指定處方中出現的頻數占比)設為20，“置信度”(置信度是指在指定處方中，一種藥物出現時另一種藥物也存在的概率值，即A藥物出現時，置信度越高，B藥物存在的概率越高)設為0.9，按藥物組合出現頻次從大到小的順序排序；點擊“規則分析”分析所得的規則。

1.4.4 新方分析 首先進行聚類分析(核心算法包括改進的互信息法、復雜系統熵聚類)，在聚類分析前，選擇相關度(兩種藥物之間必然存在相關性的數值)為8，懲罰度(為了減少負面信息干擾而設置的一個參數)為4，然后點擊“提取組合”，發現新組方(基本算法是無監督的熵層次的聚類)，并可以實現網絡可視化展示。

2 結 果

2.1 病人一般情況 共收集原發性頭痛病人83例，其中，男26例，女57例；年齡10～79(41.89±14.22)歲，30～60歲占70%。

2.2 主要臨床癥狀 病人的主要臨床癥狀包括頭痛(頻次83次)、頭脹(頻次46次)、頭暈(頻次40次)、口干(頻次37次)、乏力(頻次34次)、腰酸(頻次31次)、口苦(頻次27次)、失眠(頻次27次)、心悸(頻次24次)、氣短(頻次23次)、多夢(頻次21次)、手足心熱(頻次21次)等。

2.3 中醫證型辨證

2.3.1 肝腎陰虛，風陽上擾 臨床表現為頭痛，灼熱而痛，突發突止，頭脹，頭暈，耳鳴，煩躁易怒，喜涼飲食，手足心熱，口干口苦，女性月經量多，便秘，小便黃，舌質紅絳，少津，苔薄黃，脈弦數。

2.3.2 肝腎陰虛，肝陽上亢 臨床表現為頭痛，頭脹，頭暈，目眩，耳鳴，健忘，面紅目赤，急躁易怒，失眠，多夢，盜汗，手足心熱，腰膝酸軟，口苦咽干，舌紅，少苔，脈細數。

2.3.3 脾胃虛弱，中氣不足 臨床表現為頭痛，隱痛，頭暈沉，耳鳴，胸悶，心悸，氣短，納少，腹脹，肢體倦怠，神疲乏力，少氣懶言，大便偏稀，舌紅，苔薄白，脈沉細。

2.3.4 肝風內動 臨床表現為頭痛，頭脹，眩暈，耳鳴，震顫，麻木，肢體抽搐，急躁易怒，舌紅，苔薄黃，脈弦數。

2.3.5 瘀血阻絡 臨床表現為頭痛日久，痛如針刺而有定處，內熱煩悶，失眠，心悸，急躁易怒，舌紅暗，有瘀點或者瘀斑，苔薄白或薄黃，脈澀。

2.3.6 氣血兩虛 臨床表現為頭痛，隱痛，頭暈，面色蒼白或萎黃，唇色淡，少氣懶言，疲倦乏力，心悸，失眠，手足麻木，視物模糊，女性月經量少，舌淡，苔薄白，脈沉細無力。

2.4 張炳厚教授治療原發性頭痛的用藥規律分析

2.4.1 藥物的性味歸經統計 納入統計分析的處方83張，涉及中藥143味，其中溫性藥物出現的頻次397次，寒性藥物出現頻次444次，平性藥物出現頻次211次，涼性藥物出現頻次81次，熱性藥物出現頻次5次，溫性和寒性藥物出現的頻率分別是35%、39%。對藥物的五味進行分析發現，甘、辛、苦、咸、酸、澀的頻次分別為563次、518次、469次、76次、70次、3次，其中甘味、辛味、苦味出現的頻率分別是33%、30%和28%。對藥物歸經進行統計，歸肝、肺、胃、心、腎經的頻次最高，分別是811次、324次、302次、283次、239次，分別占33%、13%、12%、12%和10%。

2.4.2 藥物使用頻次分析 對治療原發性頭痛的藥物頻次進行統計，使用頻次≥5次的共40味藥，分別是蜈蚣、全蝎、炙甘草、三七面、白芍、生地黃、天麻、鉤藤、生石決明、麥冬、竹茹、菊花、牡丹皮、草決明、川芎、小白花蛇、羌活、白芷、蔓荊子、薄荷、細辛、熟地黃、枸杞子、當歸、防風、黨參、炙黃芪、清半夏、片姜黃、沒藥、制何首烏、血竭、茯苓、乳香、生黃芪、黃芩、炒白術、僵蠶、法半夏、紅參。使用頻次>10次的共28味。詳見表1。

表1 治療頭痛藥物使用頻次(頻次≥5次)

2.4.3 基于關聯規則分析的組方規律研究 按照藥物組合出現頻次由高到低排序，前5位分別是“全蝎，蜈蚣”“蜈蚣，三七面”“炙甘草，蜈蚣”“全蝎，三七面”“炙甘草，全蝎”(見表2)。關聯規則進行網絡展示見圖1。

表2 治療頭痛藥物組合分布

圖1 治療頭痛藥物組合規律網絡展示圖

2.4.4 基于熵聚類的方劑組方規律研究 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析，依據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為8，懲罰度為4，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯度，關聯度>0.15的藥對見表3。

表3 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析，以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度與懲罰度的約束，基于復雜系統熵聚類，演化出3味藥物核心組合，分別是“竹茹-菊花-白芷”“麥冬-川芎-牡丹皮”“麥冬-薄荷-羌活”“全蝎-三七面-茯苓”“蜈蚣-補骨脂-小白花蛇”“炙甘草-三七面-沒藥”“竹茹-菊花-牡丹皮”“川芎-生石決明-牡丹皮”“生地黃-羌活-天麻”“蜈蚣-三七面-茯苓”“蜈蚣-小白花蛇-茯苓”“炙甘草-三七面-茯苓”(見表4)。核心組合藥物網絡圖見圖2。

表4 基于復雜系統熵聚類的治療頭痛藥物核心組合

圖2 核心組合藥物網絡展示圖

基于無監督熵層次聚類的新處方分析，在以上核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，獲得6個新處方見表5。新處方藥物網絡展示圖見圖3。

表5 基于無監督熵層次聚類的新處方

圖3 新處方藥物網絡展示圖

3 討 論

挖掘和傳承名老中醫臨床經驗和學術思想是推動中醫藥發展，實現中醫藥創新的重要手段，本研究采用臨床病例分析方法，探索張炳厚教授辨治原發性頭痛的用藥規律，總結提煉張炳厚教授的臨證經驗，傳承張炳厚教授的學術思想。原發性頭痛是臨床常見的頭痛類型，一般不伴有神經功能缺失癥狀，頭顱CT或磁共振成像多無陽性表現，常因疲勞、緊張、噪聲、強光、受涼、饑餓等誘發，存在反復發作、纏綿不愈的特點，給病人帶來極大的身心困擾[5-7]。中醫辨證治療原發性頭痛可以取得較滿意的療效，是中醫藥治療的特色病種之一。

張炳厚教授臨證治療頭痛，善于詳問病情[8]，掌握全面而確切的癥狀，根據第一手材料，準確把握重要證候，做出正確辨證[9]。問診[10]時要問清頭痛的性質：是脹痛、刺痛、跳痛、隱痛？頭痛的部位在哪兒，是否固定？是否伴有局部發熱或畏風？發作的持續時間是多長？是否伴有頭暈？是否伴有視物旋轉？是否伴有頭沉頭重？是否有眼目干澀？是否有視物模糊？是否伴有耳鳴？耳鳴的聲音是什么樣子的？像蟬鳴還是像轟鳴？經過上述詳細問診之后，再結合病人的病史、舌脈、體征等進行綜合分析。

通過對常用藥物四氣五味進行統計發現，溫性和寒性藥物出現的頻率分別是35%、39%，甘味、辛味、苦味出現的頻率分別是33%、30%和28%。對藥物歸經進行統計，歸肝、肺、胃、心、腎經的頻次最高，尤以入肝經居多，占33%。張炳厚教授治療頭痛重視寒溫并用，藥物多以甘、辛、苦為主[11]，甘味能緩急止痛，并有補脾益氣、緩和藥性的功效；辛味能散能行，具有祛風、通絡、活血、行氣的功效；苦味能泄、能燥、能堅陰，具有清泄火熱、泄降逆氣、通泄大便、燥濕堅陰的功效。對使用頻次≥5次的40味藥物進行分析發現，川芎、白芷、羌活、細辛、防風、薄荷、甘草共同組成川芎茶調散，原方出自《太平惠民和劑局方》，為治療外感風邪頭痛的經典方；生地黃、白芍、牡丹皮、麥冬、天麻、菊花、生石決明、薄荷等是滋生青陽湯的主要藥物組成，此方出自《醫醇剩義》，是治療陰虛陽亢、肝風內動的經典方劑；鉤藤、菊花、生地黃、白芍、竹茹、茯苓、甘草等是羚角鉤藤湯的主要藥物組成，出自《通俗傷寒論》，是治療肝熱生風的代表方劑；黨參、炒白術、茯苓、炙甘草、熟地黃、白芍、川芎、當歸組成八珍湯，補氣養血，為臨床治療氣血兩虛的基礎方劑。張炳厚教授還十分重視民間驗方的應用，常用的“疼痛三兩三”(當歸30 g，川芎30 g，忍冬藤30 g，炒山甲10 g，三七3 g)為江南鈴醫小驗方，經過張炳厚教授的反復實踐，現已成為治療多種痛證的主方[12-13]，本研究統計分析發現，張炳厚教授川芎用量為3～30 g，使用30 g的頻次為32次，占38%；當歸用量10～30 g，使用30 g的頻次為12次，占18%；三七面用量一般為3 g。充分說明在治療原發性頭痛過程中，“三兩三”的應用比較廣泛。

張炳厚教授臨證常以“川芎茶調散”全方做使藥，引經祛風治其標[14-16]。該方出自《和劑局方》，由川芎、白芷、羌活、細辛、防風、荊芥、甘草、茶葉9味藥組成，具有疏風止痛功效，為治療外感風邪頭痛所設，藥物均為擅長祛風解表之藥，“高巔之上唯風藥可達”，引藥達病所，收效甚捷。各代醫家認為此方非虛證所宜，張炳厚教授將此方恰當地配以補虛祛邪治本藥，并根據不同的辨證類型，大膽實踐吸收古方之長，創制治療頭痛的茶調散類方[9，13，17]，包括清熱茶調散、祛風勝濕茶調散、益氣茶調散、補血茶調散、滋腎茶調散、理氣茶調散、化痰茶調散、活血茶調散等，為臨床治療頭痛提供寶貴的思路和借鑒。

通過統計分析發現，張炳厚教授治療頭痛用風藥[18-20]的頻次頗多，如蜈蚣、全蝎、天麻、鉤藤、生石決明、菊花、草決明、川芎、小白花蛇、羌活、白芷、蔓荊子、薄荷、細辛、防風、僵蠶等，既包括了祛散外風的藥物，又包括了平息內風的藥物[21]。借助風藥之升，能升發清陽之氣，也能引藥上行；風藥多辛味，辛則能散、能行，其氣四達，有向上下內外、向四周宣布發散、行散氣血津液之功；風藥輕清發散穿透，善于開泄啟閉、透達通竅，發揮開玄啟閉、通絡散結、透絡開竅等作用；風藥善于通行走竄，以暢達氣血津液，疏通臟腑氣機，發揮調暢氣機、活血化瘀、疏肝解郁、通陽化氣等作用；風藥多性溫而燥，味辛而散，其氣芳香，能化水濕痰飲，亦可醒脾助運。張炳厚教授將風藥“升、散、透、竄、燥、動”的特點恰到好處地與補益肝腎、調和氣血、健脾益氣、活血化瘀等藥物配伍應用，標本同治、效如桴鼓。

張炳厚教授治療頭痛常遵葉天士“久則邪正混其間，草木不能見效，當以蟻蟲疏通逐邪”之旨，在治本的基礎上配以蟲蟻藥通絡止痛[22]。蜈蚣、全蝎二藥必用，痰濁者加僵蠶，血瘀者加水蛭，痛甚者四藥同用，痛劇者加小白花蛇[14]。張炳厚教授認為蟲蟻藥為血肉有情之品，行走通竄之物，透骨搜風，通絡力強，止痛效著，是植物藥不可替代的，正所謂以非常之藥治療非常之病。頭痛一證病程多長久，可謂沉疴痼疾，久病入絡，久病多瘀[23]，張炳厚教授治頭痛，三七面為常用之品，非取其止血之功，但求其行瘀止痛之效。

基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析，演化出3味藥物核心組合，分別是“竹茹-菊花-白芷”“麥冬-川芎-牡丹皮”“麥冬-薄荷-羌活”“全蝎-三七面-茯苓”“蜈蚣-補骨脂-小白花蛇”“炙甘草-三七面-沒藥”“竹茹-菊花-牡丹皮”“川芎-生石決明-牡丹皮”“生地黃-羌活-天麻”“蜈蚣-三七面-茯苓”“蜈蚣-小白花蛇-茯苓”“炙甘草-三七面-茯苓”，其中以平肝潛陽、鎮肝熄風、滋陰柔肝、活血化瘀、搜風通絡等為主要治則，配伍嚴謹又不失靈活。根據中醫傳承輔助平臺新方中熵層次聚類分析，獲得6個候選新處方，“竹茹，菊花，白芷，牡丹皮”“麥冬，川芎，牡丹皮，生石決明”“麥冬，薄荷，羌活，生地黃，天麻”“全蝎，三七面，茯苓，蜈蚣”“蜈蚣，補骨脂，小白花蛇，茯苓”“炙甘草，三七面，沒藥，茯苓”，平肝潛陽、滋陰息風的同時，配伍搜風通絡止痛的全蝎、蜈蚣、小白花蛇，同時應用三七等活血化瘀的藥物，標本兼治，寒溫并調，可能為臨床治療原發性頭痛提供新的方法。

本研究采用數據挖掘的方法從不同角度對張炳厚教授治療原發性頭痛的處方及藥物進行分析，探討其臨證用藥規律，為傳承國醫名師的寶貴經驗提供可靠、客觀依據，對指導原發性頭痛的中醫治療提供借鑒。