急性腦梗死病人HIF-1α和Lp-PLA2水平變化及與早期神經功能恢復的關系

羅雯媛，郭雨竹，丘紅燕，林凱華

急性腦梗死是一種常見的神經內科疾病，具有發病率、致殘率及死亡率高的特點，臨床主要表現為偏癱、意識障礙、失語等，嚴重影響病人的生活質量[1-2]。

臨床研究表明，動脈粥樣硬化是引發急性腦梗死的重要原因，且病人病情變化與腦缺血再灌注損傷密切相關，病人血管供應區腦組織急性缺血、缺氧，可誘發腦組織壞死、軟化，進而使腦神經功能受損[3-4]。然而，急性腦梗死病人病情發展迅速，呈進展性，早期病變嚴重程度常無法明確判斷。研究報道，急性腦梗死病人血液中的生物標志物能夠反映腦梗死病理變化，與病人病情嚴重程度、進展以及轉歸有關[5]。急性腦梗死病人壞死神經不可恢復，且臨床對于神經功能缺損缺乏特異性防治方案，從血清分子學尋找腦梗死早期神經功能保護的臨床防治靶點具有一定的可行性，分析神經功能損傷嚴重程度以及預測早期神經功能恢復在臨床中具有一定的指導作用。低氧誘導因子-1α(HIF-1α)是機體缺血缺氧反應過程中的重要調節因子，在缺氧狀態下，其表達水平明顯增加[6]。脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種重要的炎癥介質，參與動脈粥樣斑塊形成，調節脂質代謝和機體炎癥反應[7]。然而，急性腦梗死病人血清HIF-1α、Lp-PLA2水平變化及與早期神經功能恢復的關系尚不清楚。本研究選取本院收治的82例急性腦梗死病人，探究其血清HIF-1α、Lp-PLA2水平變化及與早期神經功能恢復的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月—2021年3月本院收治的急性腦梗死病人82例作為急性腦梗死組，另選取同一時期來我院體檢的74名健康者作為健康組。急性腦梗死組，男44例，女38例，年齡22～74(48.73±7.92)歲；健康組，男39名，女35名，年齡20～75(49.36±8.14)歲。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中急性腦梗死診斷標準；均經顱腦CT或MRI檢查確診；為首次發??；符合靜脈溶栓適應證；病人及家屬均簽署知情同意書。排除標準：合并其他神經系統疾病者；椎基底動脈、心源性栓塞或大動脈炎所致腦梗死者；急慢性感染性疾病者；合并自身免疫性或血液系統疾病；合并惡性腫瘤；精神異常者；心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙者；合并腦出血者；有顱腦手術史。

1.3 方法 所有病人入院后參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]進行治療，給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司，批號S20110052)靜脈溶栓，按0.9 mg/kg的計量，先在1 min內靜脈注射總量的10%，剩余90%在1 h內靜脈輸注，發病24 h后頭顱CT排除腦出血后給予抗血小板聚集、調節血脂、控制血糖、降壓、神經保護、改善側支循環等治療及對癥處理。分別于入院時、入院后第1天、入院后第3天、入院后第5天、第7天采集病人靜脈血2 mL，健康者于體檢當日采血3 mL，采用Allegra X-5醫用離心機(美國，貝克曼)離心(轉速為3 500 r/min，時間為15 min，離心半徑為10 cm)分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清HIF-1α和Lp-PLA2水平，試劑盒均購自江蘇江萊生物技術有限公司。

采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評定急性腦梗死病人神經功能缺損情況，總分45分，并將病人分為輕度組(NIHSS評分<4分，25例)，中度組(NIHSS評分4～15分，38例)和重度組(NIHSS評分>15分，19例)[9]。

1.4 觀察指標 比較急性腦梗死病人入院時與健康者體檢時血清HIF-1α和Lp-PLA2水平；比較神經功能缺損不同嚴重程度病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平；分析血清HIF-1α、Lp-PLA2水平在急性腦梗死病人重度神經功能損傷中的評估價值；分析血清HIF-1α、Lp-PLA2水平與NIHSS評分的關系。

2 結 果

2.1 急性腦梗死組與健康組入院時血清HIF-1α和Lp-PLA2水平比較 急性腦梗死組病人入院時血清HIF-1α和Lp-PLA2水平高于健康組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 急性腦梗死組與健康組入院時血清HIF-1α和Lp-PLA2水平比較(±s)

2.2 神經功能缺損不同嚴重程度病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平比較 重度組和中度組血清HIF-1α和Lp-PLA2水平高于輕度組，差異均有統計學意義(P<0.05)，重度組血清HIF-1α和Lp-PLA2水平高于中度組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 神經功能缺損不同嚴重程度病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平比較(±s)

2.3 血清HIF-1α和Lp-PLA2水平在急性腦梗死病人重度神經功能損傷中的評估價值 ROC分析顯示，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平評估急性腦梗死病人重度神經功能損傷的最佳截斷值分別為1 865.64 ng/mL和358.94 μg/mL，靈敏度分別為89.47%和84.21%，特異度分別為79.37%和76.19%，曲線下面積(AUC)分別為0.850和0.841，95%CI分別為(0.754，0.919)和(0.744，0.913)。詳見圖1。

圖1 血清HIF-1α和Lp-PLA2水平評估急性腦梗死病人重度神經功能損傷的ROC曲線

2.4 血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與NIHSS評分的關系 急性腦梗死病人入院后不同時間點血清HIF-1α、Lp-PLA2水平和NIHSS評分比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，呈現先升高再降低的趨勢，入院第3天血清HIF-1α、Lp-PLA2水平和NIHSS評分最高，詳見表3。經Pearson相關性分析，入院后不同時間點血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與NIHSS評分均呈正相關(P<0.05)。詳見表4。

表3 急性腦梗死病人入院后不同時間點血清HIF-1α、Lp-PLA2水平和NIHSS評分比較(±s)

表4 血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與NIHSS評分的關系

3 討 論

急性腦梗死占腦血管疾病的70%，其發病機制復雜，病情變化迅速，腦動脈粥樣硬化是急性腦梗死的重要發病因素[10-12]。病人發病后血栓擴大導致腦神經功能損傷，臨床通過溶栓和改善腦神經損傷進行治療[13]。相關研究表明，炎癥反應、內皮細胞損傷以及細胞因子調節在急性腦梗死病人病情發展以及神經功能恢復中具有重要影響[14-15]。因此，尋找影響急性腦梗死病人病情及神經功能的生物標志物具有重要意義。

本研究結果顯示，急性腦梗死病人入院時血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均高于健康者(P<0.05)，且重度和中度神經功能缺損病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均高于輕度病人(P<0.05)，重度病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平高于中度病人(P<0.05)，說明急性腦梗死病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均異常升高，且腦神經損傷越嚴重，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平越高。分析原因為，急性腦梗死病人腦組織處于缺血缺氧環境，引發一系列病理生理反應，導致腦神經功能損傷，而血清HIF-1α在缺氧狀態下高表達，且病人缺氧越嚴重，血清HIF-1α水平越高。Lp-PLA2是主要由淋巴細胞和巨噬細胞合成并分泌，參與粥樣斑塊形成及性質改變，急性腦梗死發生動脈粥樣硬化，導致血管內皮受損，細胞內氧自由基大量釋放，形成氧化型低密度脂蛋白，進而合成更多的Lp-PLA2。本研究ROC曲線顯示，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平評估急性腦梗死病人重度神經功能損傷的最佳截斷值分別為1 865.64 ng/mL和358.94 μg/mL，AUC分別為0.850和0.841，說明血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均可作為評估急性腦梗死病人重度神經功能損傷的敏感指標。有研究報道，HIF-1α在急性腦梗死病人中具有保護和損傷的雙重作用，既可以在缺氧狀態下通過α亞基對HIF-1表達，加重病人病理損傷，又可以改善能量代謝，促進紅細胞生成，對腦神經發揮保護作用[16-17]。Lp-PLA2可作為炎癥標志物，水解后生成溶血磷脂酰膽堿和氧化性游離脂肪酸，誘導內皮細胞凋亡，聚集巨噬細胞，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成[18-19]。因此，臨床監測急性腦梗死病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平變化，對于判斷病情變化具有重要意義。本研究結果顯示，急性腦梗死病人入院后不同時間點血清HIF-1α、Lp-PLA2水平和NIHSS評分比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，呈現先升高再降低的趨勢，經Pearson相關性分析，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與NIHSS評分均呈正相關，說明急性腦梗死病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與病人早期神經功能恢復有關。急性腦梗死病人發病后血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均明顯提高，接受治療后，神經功能得到改善，HIF-1α作為低氧應答時基因表達以及恢復內環境的調節因子，在病人治療期間，對腦神經功能具有一定的保護作用，隨著病人中樞神經細胞損傷得到控制，炎性因子釋放減少，Lp-PLA2水平逐漸降低。因此，急性腦梗死病人治療期間監測血清HIF-1α和Lp-PLA2水平變化，能夠在一定程度上反映神經功能恢復狀況。

綜上所述，急性腦梗死病人血清HIF-1α和Lp-PLA2水平均異常升高，且血清HIF-1α和Lp-PLA2水平與病人早期神經功能恢復有關，血清HIF-1α和Lp-PLA2可能是急性腦梗死病人神經功能損傷臨床防治的一個靶點。然而，由于不同病人性別、年齡以及基礎疾病的差異，血清HIF-1α和Lp-PLA2水平可能存在差異，本研究病例選取有限，尚未進行分層分析，研究結果可能存在一定偏倚，仍需進一步深入探討。