腦小血管病病人的腦結(jié)構(gòu)特征與中醫(yī)證候的相關(guān)性

朱云中，周 慶，郭建輝

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)一般指顱內(nèi)小血管病變引起的缺血性或出血性病變，由多種原因引起[1-3]。有數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，腦白質(zhì)疏松的患病率與年齡有關(guān)，中老年人群中逐年增高，腦微出血的患病率為25%左右，腦小血管病引起的腔隙性腦梗死占缺血性腦卒中的25%～50%，約87%的60～70歲老年人群可見皮質(zhì)下白質(zhì)改變[4]。腦小血管病病人存在中腦大小和形態(tài)的特征改變，此類特征目前有學(xué)者認(rèn)為和中醫(yī)證候有一定關(guān)聯(lián)[5-6]。本研究中的中醫(yī)證候是對(duì)腦小血管病某一階段進(jìn)行的病理概括，采用中醫(yī)辨證的觀點(diǎn)，探究腦小血管病與中醫(yī)證候的相關(guān)性，從而更好地對(duì)臨床治療進(jìn)行指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2021年8月于我院接受治療的腦小血管病病人186例作為研究對(duì)象。按照臨床表現(xiàn)，分為腔隙綜合征(LS)組(83例)和腦白質(zhì)疏松綜合征(WMLs)組(103例)。其中，LS組，男49例，女34例；年齡55～85(71.22±9.29)歲。WMLs組，男58例，女45例；年齡56～83(72.03±9.58)歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)證候納入標(biāo)準(zhǔn) 有以下癥狀中的一項(xiàng)或多項(xiàng)者，①氣虛、脾虛：氣短，乏力(功能低下，免疫力低)，脈細(xì)；②血虛：面色無(wú)華，口唇爪甲色淡白(血虛不潤(rùn)，失去血色)，脈弱(血管推動(dòng)無(wú)力)；③陰虛：虛熱(煩熱、潮熱、顴紅、舌紅)，津液匱乏，干燥失潤(rùn)(咽干口燥、少津)，脈細(xì)數(shù)；④陽(yáng)虛、腎虛、陽(yáng)亢：氣虛寒象，喜溫喜按、脈沉緩；⑤氣滯、痰濁：脹痛、情志不暢、脈弦；⑥血瘀：刺痛、斑點(diǎn)(舌下瘀斑、瘀點(diǎn))、脈澀；⑦寒瘀：實(shí)寒疼痛。本研究使用中醫(yī)內(nèi)治法，根據(jù)舌苔、脈象進(jìn)行辨證分析后確定相應(yīng)癥候。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)病人(腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度FAZEKAS評(píng)分≥2分)；頭顱MRI顯示腔隙灶≥1個(gè)；頭顱MRI梯度回波或磁敏感加權(quán)成像序列顯示微出血病灶≥3個(gè)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法行MRI檢查；腦梗死病人，病灶同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈或其他可能供血該病灶的大動(dòng)脈狹窄>50%；腦梗死病人，有重要的心源性栓塞證據(jù)；腦卒中是由于外傷直接導(dǎo)致；具有其他無(wú)關(guān)的嚴(yán)重精神疾病或嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料 記錄病人臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、受教育年限、糖尿病史、合并腦炎、高血壓史、藥物過敏史、吸煙史、飲酒史、體溫≥37 ℃、合并貧血、抗生素使用史。

1.3.2 生化指標(biāo) 包括空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、紅細(xì)胞比容(red blood cell specific volume，HCT)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LYM)、血肌酐(serum creatinine，Scr)。WBC、PLT、LYM等血細(xì)胞分析采用日本SYSMEX-XT1800i測(cè)定儀器進(jìn)行測(cè)定；血脂及其他生化指標(biāo)等使用日立7600-020ISE全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。

1.4 方法

1.4.1 MRI檢查 所有病人均開展顱腦MRI檢查，使用西門子3.0 T超導(dǎo)型磁共振掃描儀為病人進(jìn)行檢查，以便于將顱內(nèi)其他器質(zhì)性疾病進(jìn)行排除。分別開展自旋回波(SE)序列T1加權(quán)成像(T1WI)橫軸位檢查與矢狀位檢查，此外需完成快速自旋回波(TSE)序列T2加權(quán)成像(T2WI)橫軸位檢查與冠狀位檢查[7]。

1.4.2 腦結(jié)構(gòu)體積測(cè)量方法 所有參與者均使用3.0 T GE掃描儀(Discovery MR 750w，General Electric，Milwaukee，WI，USA)進(jìn)行頭顱磁共振掃描以獲取T1WI相。掃描前被試安靜休息30 min，并與被試充分溝通掃描流程及注意事項(xiàng)等，掃描過程中要求被試清醒、閉眼、放松、保持不動(dòng)，并用耳塞減少掃描儀的噪聲，舒適的泡沫墊填充頭部周圍以減少頭部運(yùn)動(dòng)。而后采用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphological analysis，VBM)分析3D T1像。首先運(yùn)用dcm2nii軟件包進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換。在MatLab(11.0，Mathworks，Inc.，Sherborn，Mass)上使用SPM8(SPM，Wellcome Department of cognitive Neurology，London，UK)軟件包中VBM8工具箱(http://dbm.neuro.unijena.de/wbm8)進(jìn)行圖像預(yù)處理，測(cè)量丘腦、尾狀核、殼核蒼白球體積[7]。

1.4.3 中醫(yī)證候積分評(píng)估 采用《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[8]中關(guān)于中醫(yī)證候積分的內(nèi)容進(jìn)行評(píng)定，根據(jù)病人的癥狀、體征及舌脈判定中醫(yī)證候積分，各相應(yīng)證候進(jìn)行量化評(píng)分，分別為正常計(jì)0分，輕度計(jì)1分，中度計(jì)2分，重度計(jì)3分，滿分21分。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 LS組BUN、FBG、TG、HbA1c水平低于WMLs組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

(續(xù)表)

2.2 兩組腦結(jié)構(gòu)體積測(cè)量比較 兩組病人在丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、總體積方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 腦結(jié)構(gòu)體積測(cè)量比較(±s) 單位：%

2.3 兩組中醫(yī)證候積分和分布比較

2.3.1 兩組中醫(yī)證候積分比較 中醫(yī)證候積分在氣虛、血虛方面，LS組低于WMLS組；在髓減、血瘀方面，LS組高于WMLS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3.2 中醫(yī)證候分布 LS組和WMLs組在單一證候、兩種證候、多種證候方面的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候分布 單位：例(%)

2.4 中醫(yī)證候積分的相關(guān)因素分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，BUN、FBG、TG、HbA1c與氣虛、髓減、血虛、血瘀積分呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見表5。

表5 中醫(yī)證候積分的相關(guān)因素分析

2.5 人工神經(jīng)模型構(gòu)建 根據(jù)2.3.1中的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的指標(biāo)作為自變量輸入神經(jīng)元，第一層輸入變量為氣虛、髓減、血虛、血瘀，利用湊試法計(jì)算出，當(dāng)隱含層為3個(gè)節(jié)點(diǎn)時(shí)，結(jié)局為L(zhǎng)S和WMLs的模型曲線下面積(AUC)最大，將每個(gè)變量都連接到隱含層的3個(gè)節(jié)點(diǎn)，以結(jié)局變量的發(fā)生與否作為輸出變量，分別于隱含層的3個(gè)節(jié)點(diǎn)相連，最終建立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。詳見圖1。

圖1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖預(yù)測(cè)模型

2.6 模型預(yù)測(cè)效能的評(píng)估 采用ROC曲線分析人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)腦小血管病的腦結(jié)構(gòu)特征的區(qū)分度，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的AUC為0.901[95%CI(0.812，0.993)，P<0.001]，靈敏度為90.33%，特異度為92.69%，表明該人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)腦小血管病的腦結(jié)構(gòu)特征的區(qū)分度較好；繪制人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的臨床決策曲線評(píng)估凈獲益情況，以凈獲益率為縱坐標(biāo)，高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制臨床決策曲線，高風(fēng)險(xiǎn)閾值設(shè)為(0，1)，結(jié)果表明該模型具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。詳見圖2、圖3。

圖2 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)效能的ROC曲線圖

圖3 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)臨床決策曲線

3 討 論

腦小血管病病人腦部存在一系列綜合征[9-12]，發(fā)病部位在于腦內(nèi)動(dòng)脈、靜脈部，主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死、白質(zhì)病及腦梗死等[13-16]。WMLs是腦小血管病的早期改變，并隨著腦小血管病發(fā)生、發(fā)展而逐漸加重，如不及時(shí)干預(yù)治療，有可能引發(fā)腦卒中、癡呆和死亡的危險(xiǎn)[17-18]。LS為腦小血管病的主要臨床表現(xiàn)，病人常常經(jīng)影像學(xué)資料證實(shí)為小動(dòng)脈完全閉塞[9，19]。隨著磁共振檢查技術(shù)的提高和普及，腦小血管病病人的檢出率也逐漸提高，但是中醫(yī)認(rèn)為，明確中醫(yī)證候?qū)τ诩膊】刂凭哂幸欢ǖ闹匾裕X小血管病群體的各項(xiàng)中醫(yī)證候具有一定的相關(guān)性[20-25]。明確中醫(yī)證候與腦小血管病病人的相關(guān)性對(duì)于臨床診治尤為重要。研究表明，腦小血管病可能影響到中腦形態(tài)，進(jìn)而在腦結(jié)構(gòu)特征方面產(chǎn)生影響[26]。臨床的診治工作中，運(yùn)用影像學(xué)手段可以檢測(cè)，但是關(guān)于中醫(yī)證候的相關(guān)性少有報(bào)道。

本研究通過探究腦小血管病的腦結(jié)構(gòu)特征與中醫(yī)證候的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LS組和WMLs組在氣虛、髓減、血虛，血瘀積分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，脾虛、熱毒、腎虛、痰濁、陽(yáng)亢、陽(yáng)虛、陰虛、氣滯、寒瘀積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。可能是由于腦白質(zhì)疏松由于不完全缺血，導(dǎo)致氣血虛弱、形成血虛、血瘀等證候，而腔隙性腦梗死則由于小動(dòng)脈完全閉塞，并無(wú)氣血方面的癥狀，但是會(huì)引發(fā)髓減。同時(shí)，本研究通過Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，BUN、FBG、TG、HbA1c與氣虛、髓減、血虛、血瘀評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，血液中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如BUN、FBG、TG、HbA1c變化可能預(yù)示著病人氣虛、髓減、血虛、血瘀情況。劉恒等[27]研究腦小血管病病人血漿各指標(biāo)與腦小血管病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)BUN、FBG、TG、HbA1c的異常可引起胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)凝血及纖溶，抑制血小板活化。本研究結(jié)果顯示，氣虛、髓減、血虛、血瘀中醫(yī)證候與BUN、FBG、TG、HbA1c存在相關(guān)性，則證實(shí)了這一現(xiàn)象。兩組年齡、性別、BMI、受教育年限、糖尿病史、合并腦炎、高血壓史、藥物過敏史、吸煙史、飲酒史、體溫≥37 ℃、合并貧血、HDL-C、LDL-C、抗生素使用史、WBC、PLT、LYM、HCT、TC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腦結(jié)構(gòu)體積測(cè)量比較，在丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、總體積方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明上述指標(biāo)及資料對(duì)于本研究無(wú)影響，更好地佐證本研究結(jié)果的可靠性。建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，結(jié)果顯示，當(dāng)隱含層為3個(gè)節(jié)點(diǎn)時(shí)，結(jié)局為L(zhǎng)S和WMLs的模型AUC最大，且對(duì)于預(yù)測(cè)腦小血管病的腦結(jié)構(gòu)特征能夠進(jìn)行良好的區(qū)分，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，腦小血管病的腦結(jié)構(gòu)特征在腔隙綜合征及腦白質(zhì)疏松綜合征方面與氣虛、髓減、血虛、血瘀等中醫(yī)證候具有一定的相關(guān)性，臨床應(yīng)予以重視。