血清Hcy水平與阿爾茨海默病患者認知功能障礙的相關性*

桂琴 劉峰 董春霞

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種中樞神經系統退行性疾病，多發于老年群體，也是引起老年癡呆的最常見原因，占老年癡呆的50%～70%[1]。AD 目前尚無確診病因，可能與機體衰老、遺傳、環境等多種因素有關，可導致患者認知功能損傷[2]。有研究指出，輕度認知功能障礙對患者影響較小，而中重度認知功能障礙的AD 患者通常生活難以自理，更需要依賴他人，增加了家庭和社會的負擔[3]。目前臨床主要采用影像學、量表等評估AD 患者認知功能障礙，但影像學費用較高、量表評估較為復雜，均存在一定的局限性，容易影響評估結果。因此，尋求有效評估AD 患者認知功能障礙的臨床指標顯得尤為重要。相關研究表明，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在AD 發生、發展過程中起到重要作用，甚至與病情嚴重程度存在密切的相關性[4]。但目前關于血清Hcy 水平與AD 患者認知功能障礙的相關性尚無較多報道。鑒于此，本研究將重點探究血清Hcy 水平與AD 患者認知功能障礙的相關性，為早期評估AD 患者認知功能障礙提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據前期制定的納入及排除標準前瞻性納入九江市第五人民醫院2021 年1-7 月收治的78 例AD 患者。納入標準：AD 符合文獻[5]《2018中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》中相關標準，且經頭部磁共振成像確診；入組前未服用抗精神藥物；依從性較好，可配合量表評估；初診。排除標準：合并其他影響認知功能的神經系統疾病；合并抑郁癥；入院前近半年內服用過影響Hcy 藥物；既往存在顱腦外傷史或手術史；合并自身免疫性疾病、心腦血管疾病、感染性疾病、血液系統疾病；合并惡性腫瘤。患者或家屬均已簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 基線資料采集 由研究人員在國內相關研究基礎上自行設計患者基線資料調查問卷，并結合專家意見反復修改形成最終的調查問卷，詢問并記錄研究所需資料，內容主要包括：性別（男、女）、年齡、病程、文化程度（初中及以下、高中及以上）、是否合并慢性病（包括糖尿病、高血壓等）、有無吸煙史、有無飲酒史。

1.2.2 血清Hcy 水平檢測方法 于全部患者入院后第2 天清晨，抽取空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 速率，離心半徑10 cm，離心時間15 min，取血清待檢；采用循環酶法檢測血清Hcy 水平，試劑盒及配套試劑由美國R&D 公司提供，檢測操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.3 認知功能障礙嚴重程度評估及分組方法 于患者入院時，采用簡易精神狀態檢查量表（minimental state examination，MMSE）評估患者認知功能障礙嚴重程度，包括定向力、記憶力、注意力及計算力、回憶能力、語言能力、視空間6 個方面，共30 個題目，每個題目回答正確得1 分，回答錯誤或不知道得0 分，總分0～30 分，分值越高說明精神智力狀態越好，其中27～30 分為正常，21～26 分為輕度認知功能障礙，10～20 分為中度認知功能障礙，≤9 分為重度認知功能障礙[6]。根據MMSE 評分將患者劃分為輕度認知功能障礙組和中重度認知功能障礙組。

1.3 質量控制 于全部患者入院時，由研究人員面對面發放調查問卷，采用統一的指導語告知患者本研究的目的，指導患者獨立完成相關問卷評估。所有問卷均采用匿名方式，并向患者承諾不會泄露個人信息，于填寫完后當場收回，收回時需檢查問卷的完整性。每份問卷包括基線資料填寫表及MMSE量表，問卷填寫時間為30 min。

1.4 統計學處理 以SPSS 25.0 處理數據，經Shapiro-Wilk 正態性檢驗計量資料，符合正態分布的以（）表示，以t檢驗；用率（%）表示計數資料，以χ2檢驗；以點二列分析血清Hcy 水平與AD 患者認知功能障礙的相關性；采用logistic 回歸分析檢驗血清Hcy 水平對AD 患者認知功能障礙的影響；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，得到曲線下面積（area under the curve，AUC），檢驗血清Hcy 水平對AD患者中重度認知功能障礙的預測效能，AUC≤0.50表示無預測效能，0.50＜AUC≤0.70 表示預測效能較低，0.70＜AUC≤0.90 表示預測效能中等，AUC值＞0.90 表示預測效能高。雙側檢驗水準α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 本次共發放78 份調查問卷，收回問卷78 份，剔除2 份作答時間過短或答案前后矛盾的無效問卷后，有效問卷有76 份，有效回收率97.44%。最終納入的76 例患者中男34 例，女42 例；年齡62～84 歲，平均（73.33±3.58）歲；病程10～27 個月，平均（18.64±2.53）個月；經MMSE 評分評估，輕度認知功能障礙29 例，占比38.16%（29/76）；中重度認知功能障礙47 例（中度32 例，重度15 例），占比61.84%（47/76）。

2.2 兩組基線資料及血清Hcy 水平比較 中重度認知功能障礙組患者血清Hcy 水平高于輕度認知功能障礙組（P＜0.05）；組間其他基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料及血清Hcy水平比較

表1 （續）

2.3 血清Hcy 水平與AD 患者認知功能障礙的相關性 經點二列相關性檢驗，結果顯示，血清Hcy水平與AD 患者認知功能障礙嚴重程度呈正相關（r=0.589，P＜0.001）。

2.4 血清Hcy 水平對AD 患者認知功能障礙影響的logistic 回歸分析 將AD 患者認知功能障礙嚴重程度作為應變量（中重度=1，輕度=0），將血清Hcy水平作為自變量（連續變量）。經logistic 回歸分析結果顯示，高血清Hcy 水平是AD 患者中重度認知功能障礙的風險因素（OR＞1，P＜0.05），見表2。

表2 血清Hcy水平對AD患者認知功能障礙的影響logistic回歸分析

2.5 血清Hcy 對AD 患者中重度認知功能障礙的評估價值 繪制ROC 曲線，結果顯示，血清Hcy 水平預測AD 患者中重度認知功能障礙的AUC 值為0.853時，有中等評估效能，最佳截斷值為16.385 μmol/L，敏感度為0.745，特異度為0.690，約登指數為0.435，見圖1。

圖1 血清Hcy對AD患者中重度認知功能障礙的評估價值

3 討論

AD 是老年常見的一種慢性病，據流行病學調查顯示，由于社會人口老齡化趨勢加劇，AD 發病率日益升高，且有相關研究指出，年齡每增加6.1 歲，AD 患病風險約升高1 倍，已成為中國老齡化社會急需解決的公共健康問題[7-8]。AD 起病較隱匿，多種病理改變造成皮質及皮質下神經元損傷，導致認知功能損傷，并進展為認知功能障礙，臨床根據認知功能受損的嚴重程度，可分為輕度、中度和重度三類，認知功能損害越嚴重患者日常生活自理能力越差[9-10]。然而，由于AD 病因及分子機制復雜，目前臨床尚無認知功能障礙的統一治療方案，缺乏特效治療藥物[11]。本研究結果顯示，76 例AD 患者中輕度認知功能障礙29 例，中重度認知功能障礙47 例。因此，及早預測AD 患者認知功能障礙程度，并給予針對性的干預顯得尤為重要。血清指標檢查具有無創、操作簡單、費用低廉等優勢，已逐漸被應用于AD 患者認知功能障礙評估中。

本研究顯示，中重度認知功能障礙組患者血清Hcy 水平高于輕度認知功能障礙組，說明血清Hcy水平與AD 患者認知功能障礙有一定關系。分析原因在于，血清Hcy 是一種含硫氨基酸，由半胱氨酸和蛋氨酸代謝過程中產生，在人體能量代謝過程中發揮重要作用[12]。同時血清Hcy 可促進動脈粥樣硬化的發生、發展，還可損傷血管內皮細胞，加重神經損害[13]。相關研究表明，AD 患者認知功能障礙與血管功能失調密切相關，腦血管病變不僅影響AD 的發生和發展，還可加重患者認知功能障礙程度[14-15]。因此，血清Hcy 水平與AD 患者認知功能障礙有一定關系。

為進一步驗證，本研究經點二列相關性檢驗結果顯示，血清Hcy 水平與AD 患者認知功能障礙嚴重程度呈正相關，且經logistic 回歸分析結果顯示，高血清Hcy 水平是AD 患者中重度認知功能障礙的風險因素，說明高血清Hcy 水平提示AD 患者認知功能障礙越嚴重。分析原因在于：（1）高血清Hcy水平能夠引起鈣離子超載，氧自由基生成，間接或直接損傷血管內皮細胞，促進血管平滑肌細胞生長和低密度脂蛋白合成，引起動脈粥樣硬化[16]。（2）高血清Hcy 水平可減少血管內皮細胞過氧化氫的分泌，降低一氧化氮活性，使得一氧化氮更易被氧化失活，增強氧化應激反應，降低內皮細胞抗氧化能力[17]。（3）高血清Hcy 水平能夠激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體，產生神經細胞毒性，造成海馬區神經元細胞的DNA 修復，誘導神經元的損傷，從而加重認知功能損傷[18]。（4）高血清Hcy 水平還能加速淀粉樣多肽和異常磷酸化Tau 蛋白的沉積，引起神經元不可逆性損傷，甚至細胞死亡，損害神經元正常功能和突觸傳遞，促進認知功能的減退[19]。有研究表明，Hcy 濃度每增加5 μmol/L，AD 發病率增加約15%，而高血清Hcy 水平能夠損傷患者大腦組織，引起精神異常和認知功能障礙[20]。本研究繪制ROC 曲線，結果顯示，血清Hcy水平預測AD 患者中重度認知功能障礙的AUC值為0.853 時，有中等預測效能，最佳截斷值為16.385 μmol/L，敏感度為0.745，特異度為0.690，約登指數為0.435。對此建議，臨床應及早檢測AD患者血清Hcy 水平，當血清Hcy 水平≥16.385 μmol/L時提示AD 患者認知功能障礙中重度程度發生風險偏高，應及時給予針對性的干預措施。

綜上所述，血清Hcy 水平與AD 患者認知功能障礙有一定關系，且高血清Hcy 水平提示AD 患者認知功能障礙越嚴重。