良性甲狀腺結節自然病程的B超隨訪

李燕云 鄒大中▲ 陳華 徐寧 郭曉珍 黃文龍

甲狀腺結節是甲狀腺內局部硬度和結構發生異常改變的組織腫塊。大多數甲狀腺結節患者無明顯的臨床癥狀，常由偶然觸及或在體檢時發現。隨著經濟的發展、社會的進步、人們健康意識的提高，甲狀腺B 超的檢查越來越普遍，甲狀腺結節的檢出率迅速增多。流行病學調查顯示，通過觸診發現的甲狀腺結節的患病率為4%～8%，隨著超聲技術的不斷發展，普通人群甲狀腺結節的檢出率高達20%～76%[1]。本研究旨在通過回顧性分析良性甲狀腺結節在彩色多普勒超聲下的變化情況，主要包括結節的年齡構成比、性別比，以及結節大小、形態、邊界、回聲、鈣化等，了解甲狀腺結節的分布情況及其在不過多醫療干預下的自然病程的發展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6-9 月在江陰市人民醫院行甲狀腺彩色多普勒超聲復查的甲狀腺結節患者，納入標準：年齡≥18 周歲；性別不限；既往多次在本院行甲狀腺B 超檢查。選擇TI-RADS 分級2、3 級的甲狀腺結節進行研究。所有入選患者均在指定的B 超醫生處進行≥2 次甲狀腺B 超檢查。排除標準：既往有甲狀腺疾病史、甲狀腺手術史、用藥史及甲狀腺功能異常。該研究已經獲醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 回顧性統計在指定B 超醫生處隨訪的甲狀腺結節患者的臨床資料、甲狀腺超聲檢查結果。追溯其最早的甲狀腺超聲檢查及期間結節復查情況，并將其記錄在案。為保證數據的可靠性及一致性，指定甲狀腺超聲經驗豐富的B 超醫生進行患者的追蹤與隨訪。統計甲狀腺兩側葉的前后徑、左右徑、上下徑和峽部厚度。有甲狀腺結節者，記錄結節部位、大小、數量、回聲、邊界、形態、鈣化、縱橫及是否有血流信號。按照甲狀腺TI-RADS 分級標準指導甲狀腺結節的診斷，0 級：超聲無異常；1 級：正常甲狀腺或囊性結節；2 級：良性結節、未見明顯惡性征象；3 級：可能良性，惡性風險≤5%；4 級：可疑惡性，需要手術或術前行FNA 檢查（甲狀腺細針穿刺細胞學檢查）；4a 級：惡性的可能性為6%～45%；4b 級：惡性的可能性為46%～75%；4c級：惡性的可能性為76%～95%；5 級：考慮惡性，有明確的頸部轉移淋巴結[2]。選擇TI-RADS 分級2、3 級的甲狀腺結節進行研究。結節按照左右描述順序排列，如左側第一結節記錄為L1，右側第一結節記錄為R1。對于多次行甲狀腺超聲復查的患者，以其初次檢查為起始，半年或一年為周期，記錄3 次檢查結果。按照甲狀腺結節病程的時間不同，分為病程＜1 年（A 組）、1～2 年（B 組）、≥3 年（C 組），分析不同病程的甲狀腺結節的變化情況。對于最大徑＜10 mm 的結節單獨進行分析[根據病程的時間不同，A1 組（＜1 年）、B1 組（1～2 年）、C1 組（≥3 年）]。分析內容主要包括：甲狀腺結節分布的性別比、年齡構成比，以及結節大小、回聲、鈣化、惡變率等的變化情況。根據美國甲狀腺協會甲狀腺結節的管理指南建議，甲狀腺結節臨床最小顯著變化定義為：結節的2 個直徑變化大于20%、≥2 mm 為陽性，對應于結節體積增加50%，觀察結節體積變化的陽性率[3]，對結節大小變化與年齡、性別、回聲的相關性進行分析。

1.3 統計學處理 按照事先專門設計的甲狀腺結節B 超調查表，應用Epidata 3.1 軟件進行資料的統計錄入。應用SPSS 17.0 統計軟件進行統計分析，計量資料以（）表示。結節前后大小的變化采用配對t檢驗，不同組間或同組內率的比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，指標之間的相關性分析采用Spearman 等級相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共調查249 例甲狀腺結節患者，其中男36 例，女213 例，年齡最小20 歲，最大90 歲，平均（53.13±13.97）歲。隨訪年限最長4.58 年，最短9 個月，中位數1.93 年。男性患者比例低于女性，差異有統計學意義（P＜0.01）。結節＜1 年（A 組）的患者114 例，男19 例，女95 例；結節病程1～2 年（B 組）的患者63 例，男10 例，女53 例；結節病程≥3 年（C 組）的患者72 例，其中男7 例，女65 例；最大徑＜10 mm 的甲狀腺結節166 個。結節患者的年齡與性別分布特點見表1。從表1 所示的甲狀腺結節的年齡段分布情況得知，40 歲以后，不管男性女性結節的發病率均呈上升趨勢。

表1 不同病程組結節患者的年齡與性別分布特點（例）

2.2 不同病程組的甲狀腺結節分析

2.2.1 甲狀腺結節大小的變化情況 不同病程的甲狀腺結節其大小變化差異無統計學意義（P＞0.05）。A 組的甲狀腺結節體積縮小變化差異無統計學意義（P=0.091）。B 組、C 組的結節呈增長趨勢，差異均無統計學意義（P=0.507、0.385），見表2。以結節的2 個直徑變化大于20%、≥2 mm 為陽性，統計結節體積變化的陽性率，結果顯示，大多數患者出現結節體積的變化[1 年75.4%（86 例），2 年82.5%（52 例），3 年79.2%（57 例）]。統計分析結節體積增大、縮小或不變的比例，其體積增大與縮小所占的比例大致相當[1 年34.2%（39 例）vs 41.2%（47例）；2 年30.2%（19 例）vs 52.4%（33 例）；3 年37.5%（27 例）vs 41.7%（30 例）]，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 不同病程組甲狀腺結節的大小變化[mm，（）]

表2 不同病程組甲狀腺結節的大小變化[mm，（）]

2.2.2 甲狀腺結節的回聲變化情況 不同病程的甲狀腺結節以低回聲所占比例居多，次之不均質回聲。入組時及最后一次隨訪結節回聲改變的情況差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同病程組甲狀腺結節回聲變化情況（例）

2.2.3 性別、年齡、回聲與結節大小變化的相關性分別將性別、年齡、甲狀腺回聲情況與結節的大小變化進行相關性分析，結果顯示不同病程的甲狀腺結節大小變化與性別、年齡、回聲無相關性（P＞0.05），見表4。

表4 性別、年齡、回聲與結節大小變化的相關性

2.3 最大徑＜10 mm 的甲狀腺結節分析

2.3.1 性別年齡分布情況 本研究共統計直徑＜10 mm 的甲狀腺結節166 個（甲狀腺結節166 例）A1 組79 例，B1 組39 例，C1 組48 例。其性別與年齡的分布情況見表5，微小結節的發病率隨著年齡的增長逐漸升高，40 歲之后高發，女性的發病率明顯高于男性。

表5 最大徑<10 mm的結節年齡、性別分布情況（例）

2.3.2 大小變化情況 A1 組、B1 組、C1 組的甲狀腺結節均呈增長趨勢，大小變化差異均有統計學意義（P＜0.05），見表6。以結節的2 個直徑變化大于20%、≥2 mm 為陽性，統計體積變化陽性率，A1組、B1 組、C1 組的結節體積變化的陽性率分別為74.7%（59 例）、87.2%（34 例）、79.2%（38 例）。分別統計A1 組、B1 組、C1 組結節體積縮小、增大、不變的 構成比：A1 組[5 例vs 54 例vs 20 例（6.3% vs 68.4% vs 25.3%）]、B1 組[2 例vs 32 例vs 5 例（5.1% vs 82.1% vs 12.8%）]、C1 組[8 例vs 30 例vs 10 例（16.7% vs 62.5% vs 20.8%）]，結節體積增大者所占的比例明顯高于結節縮小的比例[69.9%（116 例）vs 9.0%（15 例）]，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 最大徑<10 mm結節變化情況[mm，（）]

表6 最大徑<10 mm結節變化情況[mm，（）]

2.3.3 回聲變化情況 最大徑＜10 mm 的結節中，低回聲所占的比例最大，其次不均質回聲。回聲的入組時及最后一次隨訪變化情況差異無統計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 最大徑<10 mm結節回聲變化情況（例）

2.3.4 性別、年齡、回聲與結節大小變化的相關性分析性別、年齡、回聲與結節大小變化的相關性，結果顯示性別、年齡、回聲與結節大小變化無明顯相關性（P＞0.05），見表8。

表8 性別、年齡、回聲與結節大小變化的相關性

2.4 手術情況 249 例患者中有17 例患者在隨訪過程中接受手術治療，8 例術后病理示惡性（甲狀腺乳頭狀癌），惡性率3.2%。17 例手術患者最長隨訪時間3.5 年，最短5 個月，中位數1 年。手術結節大小不等，最大直徑40 mm×37 mm，最小直徑6 mm× 4 mm，多為低回聲、不均質回聲，伴鈣化。對8 例惡性甲狀腺結節患者的甲狀腺超聲進行了回顧，發現其有不同程度的低回聲、形態不規則、邊界不清、鈣化。有5 例惡性結節從等回聲結節進展為低回聲結節、未見鈣化進展為微鈣化者居多，見表9。

表9 8例惡性甲狀腺結節B超前后特征變化及術后病理

表9 （續）

3 討論

甲狀腺結節的病因復雜，其發生與遺傳和某些環境因素關系密切。環境因素，如碘攝入的異常、感染、免疫功能紊亂、應激、放射線接觸等在甲狀腺結節的發生、發展中也扮演了重要角色。近年來伴隨甲狀腺結節患病率大幅增高，甲狀腺癌的發病率也迅速增加，但是甲狀腺癌的死亡率并未有明顯的變化。隨著2014 年韓國甲狀腺癌“海嘯”帶給人們的警示[4]，學術界開始思考是否對甲狀腺結節存在過度診斷及過度治療。Chen 等[5]研究發現我國2003 年至2011 年甲狀腺癌的發病率年度年變化百分比（APC）每年增加20.1%，但是甲狀腺癌的死亡率APC 增長僅為1.6%，符合腫瘤學界的“過度診斷”。2016 年滕衛平教授呼吁內分泌及甲狀腺學界對甲狀腺結節的診療重新思考及認識[6]。因此筆者對TI-RADS分級2、3 級的良性甲狀腺結節進行統計，觀察在不過多進行醫療干預的情況下，甲狀腺結節的發展變化，統計其在隨訪過程中惡變的概率。

甲狀腺結節的檢出率因檢查手段、受檢人群年齡、性別構成不同及環境（碘攝入量、放射線接觸史）影響等諸多因素而不同。一般而言，其患病率隨著年齡的增長會逐漸增高、女性患病率要高于男性[7-8]。筆者的研究結果也證實了這一結論。但是也有研究顯示年齡與結節患病率之間的關系是呈碘依賴性的，中度缺碘地區，40 歲左右結節的患病率最高，但是之后結節患病率不隨年齡的增長而升高；而在碘充足的地區，40 歲之后結節的患病率甚至是下降的；當暴露于缺碘等危險因素時女性更易發生甲狀腺腫和甲狀腺結節[9-10]。筆者的研究結果表明，甲狀腺結節在40 歲以后的人群中患病率較高，女性的患病率要明顯高于男性。以結節的2 個直徑變化大于20%、≥2 mm 為陽性統計結節體積變化的陽性率發現，大多數結節會出現體積的縮小或增大，但是增大或縮小的比例大致相當，所以整體來講病程前后的甲狀腺結節體積變化差異無統計學意義（P＞0.05）。結節的回聲變化差異無統計學意義（P＞0.05）。相關分析發現結節體積的大小變化與年齡、性別、回聲并無相關性。Durante 等[11]對良性甲狀腺結節的5 年隨訪研究發現，85%的結節并沒有變化，即便是增長的結節，也是緩慢而穩定的，5 年的平均最大直徑增加約5 mm。Ito 等[12]的一項前瞻性的觀察研究結果顯示，年齡（＜40 歲）、結節的大小（＞9 mm）與甲狀腺結節的進展有相關性。筆者的研究結果與其不同，可能與筆者的研究是回顧性分析、觀察時間較短有關。

甲狀腺結節的內部回聲反映其組織的物理特性，其回聲強弱及分布取決于結節內部的病理結構。其中極低回聲對于診斷甲狀腺癌的特異性可高達92.2%～94.3%，低回聲可見于各種良惡性結節，等回聲可見于大部分良性結節、濾泡型乳頭狀癌及甲狀腺濾泡狀癌，高回聲多見于結節性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤及甲狀腺濾泡狀癌等，而無回聲則多見于結節性甲狀腺腫[13]。關于回聲與甲狀腺結節生長之間的關系，1994 年日本的一項隨訪時間長達15 年的研究顯示：約52.9%的甲狀腺結節是縮小甚至消失的，33.6%的結節大小是沒有變化的，僅有13.5%的結節是增大的，增大的結節多為實質性結節[14]。土耳其學者進行了一項對中度缺碘地區的甲狀腺結節40 個月的隨訪觀察，分別以結節體積變化大于15%、30%為陽性，統計發現33.1%的結節體積下降超過15%、32%的結節體積增加超過15%；20.7%的結節體積下降超過30%、24.1%的結節體積增加超過30%。logistic 回歸分析顯示年齡、性別、促甲狀腺激素（TSH）、隨訪時間的長短均不能預測結節的生長，低回聲可以作為預測結節生長的一個指標[15]。但是筆者的研究發現，回聲與結節大小變化之間并沒有明顯的相關性，對最大徑小于10 mm 的結節，低回聲也不能預測其生長。思考原因可能與筆者入選的病例相對較少，本地區處于中國東部沿海，與土耳其地區碘分布情況不同有關。

甲狀腺結節的惡性率相對較低，大約90%的甲狀腺結節是良性的，而95%是無癥狀的，并且在隨訪期間并無明顯變化[14]。筆者的研究中有17 例患者在隨訪過程中接受手術治療，8 例術后病理示惡性（甲狀腺乳頭狀癌），惡性率3.2%。通過對8 例手術患者隨訪前后甲狀腺超聲回顧總結，筆者發現惡性結節從等回聲結節進展為低回聲結節、未見鈣化進展為鈣化者居多，TI-RADS 分級也因此升高。筆者認為對于甲狀腺結節隨訪過程中回聲發生改變、TI-RADS 分級發生變化應引起臨床醫生的重視。Durante 等[11]對992 例甲狀腺結節患者，1 597 個甲狀腺結節進行了5 年的隨訪，研究發現僅有0.3%的結節發生癌變，與結節癌變相關的是甲狀腺回聲改變而并非結節的增大。這與筆者的結論是一致的。

隨著甲狀腺微小癌的發病率越來越高，臨床上對甲狀腺微小結節的關注也越來越重視。筆者的研究對直徑小于10 mm 的甲狀腺結節進行了單獨的分析。研究結果發現，在隨訪過程中，甲狀腺微小結節的大小、體積均有明顯的增大，甲狀腺回聲的變化差異無統計學意義（P＞0.05）。8 例惡性甲狀腺結節中1 例甲狀腺微小癌。Angell 等[16]對良惡性甲狀腺結節的生長速度進行了比較，結果顯示惡性甲狀腺結節每年生長＞2 mm（相對危險度RR為2.5），這一臨床參數可以有助于評估甲狀腺結節的惡性風險，特別是一些甲狀腺微小結節。隨著B 超技術的發展及細針細胞學穿刺（fine-needle aspiration，FNA）技術在臨床中的應用，甲狀腺細胞病理、細胞基因突變、基因表達分析技術的進展，在一些難以鑒別良惡性的甲狀腺結節的診治中發揮了重要作用[17]。

本研究結果顯示，甲狀腺結節生長緩慢、惡性率較低，對于良性的、無手術指證的甲狀腺，建議隨訪觀察。隨訪過程中B 超提示甲狀腺結節回聲改變、TI-RADS 分級改變，應引起臨床醫生的重視。筆者的研究由于樣本量及隨訪時間的局限性，不能完全真實地反映出B 超良性的甲狀腺結節自然病程的發展，需要進一步的跟蹤與隨訪。因為筆者的研究設計為不對隨訪的甲狀腺結節患者進行過多的干預，因此不能反映不同的碘營養狀況對甲狀腺結節變化的影響。筆者會在后續的研究中進行前瞻性、大樣本、延長隨訪時間，進行更加全面、詳細統計分析。